어린이의 호기된 산화질소에 대한 종단 연구 (LENOS)

우리의 가설은 천식 조절의 손실/증가와 상관관계가 있는 다양한 ENO 값이 있을 것이며 ENO 변동성은 담배 연기 및 꽃가루를 포함한 환경 노출과 관련이 있다는 것입니다. 우리의 연구 질문은 다음과 같습니다.

1. 천식 조절의 획득 및 상실과 상관관계가 있는 ENO의 값 또는 % 변화를 결정하십시오.
2. 6-16세 어린이 사이에서 12개월 동안 개인 내에서 ENO 측정값이 어떻게 달라지는지 확인하기 위해
3. ENO 측정값이 안정적인 천식, 비천식 아토피 및 비천식 비아토피 아동에 대해 동일한 정도로 변화하는지 확인하기 위해
4. ENO의 변동성이 담배 연기, 꽃가루, 가축, 곰팡이 및 주변 NO2를 포함한 환경 노출과 상관관계가 있는지 확인하기 위해

배경 천식은 영국에서 약 100만 명의 어린이에게 영향을 미치는 일반적인 만성 질환이며 영국의 모든 어린이 중 5%가 천식 증상을 완화하기 위해 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 처방받습니다. 천식 관리를 위한 2008 British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network 가이드라인은 단계적 치료 접근 방식을 권장합니다. 증상의 중증도나 지속 기간에 대한 정의가 없어 치료를 강화해야 합니다. 이 가이드라인은 증상이 없는 개인의 치료를 단계적으로 낮추는 "시행착오" 접근 방식을 제안합니다. 21세기에 천식 관리는 여전히 매우 주관적인 임상 결정에 기반하고 있으며 천식 치료를 안내할 바이오마커가 절실히 필요합니다. "영국의 호흡기 연구 우선 순위"는 "[천식에서] 진단 및 모니터링 목적을 위한 새로운 기술(예: 호기된 산화질소)의 사용에 대해 엄격한 평가가 필요함"을 권장합니다.

소수의 선구적인 연구들이 ENO를 사용하여 천식 치료를 안내하려고 했으며, 이들은 최근 주 신청자에 의해 검토되었습니다. 이 연구들은 모두 ENO 유도 치료가 기관지 과민성, 폐활량계 또는 ENO의 개선과 관련이 있음을 발견했습니다. 모든 연구에서 ENO 가이드 관리가 개선된 증상 제어와 관련이 있음을 발견했지만, 이는 연구된 4개 모집단 중 하나에서만 의미를 얻었습니다. ICS의 용량은 치료가 ENO에 의해 안내된 개인에서 종종 상당히 높았습니다. 증가된 ICS 용량에도 불구하고 개선된 증상 조절이 부족한 한 가지 가능한 이유는 모든 연구에서 ICS 치료를 강화하거나 감소시키기 위해 ENO에 대한 단일 컷오프 값을 사용했기 때문입니다. 이 상황에서 치료는 증상이 거의 없거나 전혀 없지만 ENO가 비교적 적게 증가한 개인에게 강화될 수 있습니다. 단계적 상향 및 하향 치료에 별도의 ENO 값을 사용하는 것이 더 효과적일 수 있으며, 최근 연구에 따르면 기준선에서 -40% ~ +30% 사이의 쌍 ENO 측정값의 변화는 천식 조절의 획득 또는 상실을 나타내지 않습니다. 또한 ENO 수치가 높은 개인의 약 10%는 기도 호산구증가증이 없으며 경미한 천식 증상이 있는 이 하위 그룹에서는 ICS 치료로 ENO가 감소하지 않습니다. 현재의 문헌은 ENO가 천식에 대한 유망한 바이오마커임을 시사하지만, 현재까지의 발견은 상충되며 질문이 남아 있습니다. 특히, 여전히 이해되지 않는 것은 (i) 어떤 ENO 값(또는 ENO의 변화)이 천식 조절의 손실 또는 이득에 해당하는가? (ii) 천식과 무관한 시간 경과에 따른 ENO의 가변성.

우리의 연구는 참가자에 대한 엄격한 임상 평가를 포함할 것이며 우수한 통계적 힘(일부 이전 연구의 약점)을 가질 것입니다. 제안된 연구에서 우리는 잘 표현된 천식, 비천식 아토피 및 비아토피 비천식 아동에서 12개월 동안 6회에 걸쳐 ENO 측정을 수행할 것입니다. 우리는 천식 조절의 맥락에서 ENO의 변화를 설명할 것입니다. 결과를 사용하여 어린이의 ENO 측정 변화에 대한 일련의 컷오프를 생성합니다. 신호등과 유사하게 녹색 범위(거의 변화 없음), 황색 범위(ENO에서 약간 증가), 빨간색 범위(ENO에서 상당히 증가)가 있습니다. 천식 관리에 대한 이 "신호등" 접근 방식은 증상 및 최대 유량 측정이 사용되는 현재 천식 관리 계획과 유사합니다. 또한 담배연기, 꽃가루, 가축, 곰팡이, 주변 이산화질소(NO2) 수준을 포함한 환경적 노출과 아토피 맥락에서 ENO의 변화에 ​​대해 보고할 것입니다. 미래에 그리고 일차 진료의 동료들과 협력하여 ENO가 천식을 안전하게 모니터링하는 데 사용되는 임상 시험을 설계하기 위해 이러한 범위를 사용할 것입니다. 우리의 데이터는 또한 공개될 것이며 동료들이 ENO가 천식 어린이의 코르티코스테로이드 치료를 강화 및 감소시키는 데 사용되는 연구를 설계하는 데 사용될 수 있습니다.

c) 실험 설계 및 방법 연구 설계 프로토콜. 등록 당시 6세에서 10세 사이의 200명의 어린이가 지역 학교에서 모집될 것입니다. 초기 평가는 병원에서 진행되며 나머지 5개 평가는 학교에서 진행됩니다. 다음은 초기 표현형 평가에 포함됩니다: 신장 및 체중, 표준 호흡기 설문지(ISAAC), 천식 환자를 위한 CACT(Child Asthma Control Test), ENO, 폐활량계, 기관지 확장제 반응 및 피부 찌름 반응성. 이후 ENO의 세로 측정은 2개월 간격으로 수행됩니다. 천식 아동은 천식 약물의 변경 사항도 기록되는 각 평가에서 CACT를 완료합니다. 정의된 1차 종료점은 천식 조절이 변경되는 평가 사이의 ENO 변화입니다. 정의된 2차 종료점은 12개월 동안 ENO의 변동성입니다.

적임. Aberdeen시의 학교에 다니는 어린이는 자격이 있습니다. Aberdonian 학교와 학교 어린이들이 천식 연구에 참여하는 오랜 전통이 있으며 지난 40년 동안 Aberdeen 시의회, 교장, 학급 교사, 학부모 및 어린이의 지원을 받아온 것은 행운입니다. 우리의 경험에 따르면 학급 교사를 통해 학부모에게 편지를 일괄 배포하면 등록률이 상대적으로 낮아집니다. 따라서 우리는 학부모와 자녀에게 접근하기 전에 교장 및 학부모-교사 협회 대표를 만나 연구의 목적을 설명하고 그들의 승인을 얻고 학교 학부모 게시판에 기사를 포함시킬 것입니다. 6세 미만의 어린이는 이 어린 연령 그룹의 대다수에서 ENO 측정값을 얻을 수 없음을 보여주었기 때문에 포함되지 않습니다. 초기 평가에서 ENO 측정을 제공할 수 없는 어린이는 향후 평가에 포함되지 않습니다. 연구 첫해에 중증 천식(BTS/SIGN 치료 3단계 및 4단계로 정의됨)을 앓고 있는 소수의 아동이 학교에서 모집되는 경우 병원 클리닉에서 등록한 중증 천식 환자로 코호트를 강화할 것입니다. 연구가 시작될 때 부모로부터 서면 동의를 얻고 아동의 각 평가에 대해 구두 동의를 얻습니다.

참가자 분류. 천식이 있는 아동은 "귀하/귀하의 자녀가 천식을 앓은 적이 있습니까?"라는 두 질문에 긍정적인 응답을 한 아동으로 정의됩니다. 그리고 "귀하/귀하의 자녀가 지난 12개월 동안 가슴에서 쌕쌕거리는 소리나 휘파람 소리를 냈습니까?" 비-아토피 천식 소아(즉, 천식 및 음성 피부 단자 반응성)의 수는 적을 것으로 예상됩니다. 최종 분석에서 비 아토피 천식 환자의 수가 충분한 경우에만 이 그룹의 변동성이 아토피 천식 환자와 다른지 여부를 결정할 것입니다. 안정적인 천식 환자는 CACT가 19 이상으로 유지되고 한 달 동안 치료가 변경되지 않는 천식 소아로 정의됩니다.

설문지. 등록 시 어린이 알레르기 및 천식에 대한 국제 연구에 사용되는 검증된 설문지가 작성됩니다. 초등학생(만 11세 이하)의 부모는 6-7세 핵심 설문지에서 천명음, 비염 및 습진 모듈을 완료합니다. 중등 학교에 다니는 어린이(12세 초과)는 13-14세를 위한 핵심 설문지에서 천명음, 비염 및 습진 모듈을 스스로 완료합니다. 천식 아동도 CACT를 완료합니다. CACT 점수 ≥19는 천식 조절 상실로 정의됩니다. 16 미만의 CACT 점수는 우수한 천식 조절을 정의하는 데 사용되며 의사가 정의한 조절되지 않는 천식에 대한 79% 음성 예측 값을 갖습니다. 실내 NO2 노출은 가정 내 개방된 가스 불 및 호브와 관련된 질문을 사용하여 확인됩니다. 현재 고양이와 개에 대한 노출은 "현재 집에 고양이가 있습니까?"라는 질문에 대한 긍정적인 응답으로 정의됩니다. 그리고 "현재 집에 개가 있습니까?" 곰팡이 노출은 "집 안에 눈에 보이는 습기가 있습니까?"에 대한 응답으로 결정됩니다. 그렇다면 어느 방입니까?" 집은 자녀가 일주일 중 대부분을 보내는 거주지로 정의됩니다.

ENO 측정. 제조업체의 권장 사항에 따라 휴대용 NO 분석기(MINO®, Aerocrine, Sweden)를 사용하여 ENO를 측정합니다. 동일한 MINO®가 각 학교에 사용되어 분석기 간 측정에 대한 잠재적인 가변성의 위험을 제거합니다. 우리 그룹은 어린이용 MINO® 사용을 이미 검증했습니다. 아이는 분석기를 통해 숨을 들이쉬고 시각 및 청각 자극을 사용하여 6초 동안 50ml/s로 천천히 숨을 내쉬도록 요청받을 것입니다. 국제 지침11에 따라 10% 이내의 3회 측정 또는 서로 5% 이내의 2회 측정의 평균 ENO를 보고합니다. 이 접근 방식은 분석기 자체로 인한 ENO 측정의 고유 변동성을 최소화합니다. 측정은 가능한 경우 각 어린이에 대해 같은 시간에 수행되며, 이는 ENO 측정에서 가능한 모든 주간 변동성을 제거합니다. ENO 결과에 영향을 줄 수 있으므로 감기에 걸린 어린이의 호기 측정은 수행되지 않습니다.

폐활량계. Spirometry는 연구 참가자를 표현하는 데 사용됩니다. 표준 휴대용 Pneumotachograph(ML3500, MicroLab)는 제조업체의 권장 사항에 따라 보정 및 사용되며 국제 권장 사항을 따릅니다. 각 어린이는 세 번의 강제 호기 조작을 완료하고 가장 높은 FEV1 및 FVC 값을 식별하고 FEV1 및 FEV1/FVC 비율을 기록합니다.

기관지 확장제 반응. 200 micorg salbutaom(mid/spacer) 전과 후 15분에 FEV1을 측정합니다.

피부 찌름 반응성. 피부 찌름 테스트는 고양이 비듬, 집 먼지 진드기, 암탉의 알, 나무 꽃가루, 티모시풀, 개 비듬, 고양이 비듬, 아스페르길루스 및 알터네리아(ALK, Northampton에서 제공한 알레르겐)에 대한 반응성을 결정하는 데 사용됩니다. 양성(히스타민 10mg/ml) 및 음성 대조군(0.9% 식염수)을 사용합니다. 아토피는 가장 긴 직경이 2mm 이상인 팽진이 하나 이상 있는 것으로 정의합니다.

주변 NO2 농도. Aberdeen NO2 확산 튜브 네트워크를 사용하여 측정이 이루어진 주에 각 어린이의 주간 평균 NO2 노출 가능성을 평가합니다. 이는 설문지 데이터의 실내 NO2 노출 평가로 보완됩니다.

꽃가루 노출. 이는 꽃가루 생산의 예측 가능한 계절성을 살펴봄으로써 수행됩니다. 나무 꽃가루 3월/4월 잔디 꽃가루 6월/7월. 꽃가루 농도는 Aberdeen에서 측정되지 않으며 Dundee의 농도는 참조 프레임으로 사용되며 National Pollen and Aerobiology Research Unit에서 비용(£500)으로 제공됩니다. Aberdeen과 Dundee 사이의 꽃가루 시즌 차이는 꽃가루 노출 시기에 영향을 미치기에는 매우 작고 불충분할 가능성이 높습니다.