Uno studio longitudinale sull'ossido nitrico esalato nei bambini (LENOS)

Le nostre ipotesi sono che ci saranno diversi valori di ENO che correlano con la perdita di/guadagno nel controllo dell'asma e che la variabilità di ENO è correlata alle esposizioni ambientali tra cui fumo di tabacco e polline. Le nostre domande di ricerca sono:

1. Determinare quali valori o variazione percentuale di ENO sono correlati all'aumento e alla perdita del controllo dell'asma
2. Per determinare in che modo le misurazioni ENO variano all'interno di un individuo per un periodo di 12 mesi tra i bambini di età compresa tra 6 e 16 anni
3. Per determinare se le misurazioni di ENO variano dello stesso grado per bambini asmatici stabili, atopici non asmatici e non atopici non asmatici
4. Per determinare se la variabilità nell'ENO è correlata alle esposizioni ambientali tra cui fumo di tabacco, polline, animali domestici, muffe e NO2 ambientale

Contesto L'asma è una condizione cronica comune che colpisce circa un milione di bambini nel Regno Unito e al 5% di tutti i bambini nel Regno Unito vengono prescritti corticosteroidi per via inalatoria (ICS) per attenuare i sintomi dell'asma. Le linee guida del 2008 della British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network per la gestione dell'asma raccomandano un approccio graduale al trattamento, vale a dire che il trattamento viene intensificato e diminuito man mano che i sintomi si ripresentano e regrediscono. Non esiste una definizione di quale gravità o durata dei sintomi dovrebbe richiedere un aumento del trattamento. La linea guida suggerisce un approccio "per tentativi ed errori" per interrompere il trattamento in individui senza sintomi. Nel 21° secolo, la gestione dell'asma rimane basata su decisioni cliniche altamente soggettive e c'è un urgente bisogno di un biomarcatore per guidare il trattamento dell'asma. "Priorità per la ricerca respiratoria nel Regno Unito" raccomanda che "è necessaria una valutazione rigorosa dell'uso di nuove tecnologie per scopi diagnostici e di monitoraggio [nell'asma], ad esempio l'ossido nitrico esalato".

Un piccolo numero di studi pionieristici ha cercato di utilizzare l'ENO per guidare il trattamento dell'asma, e questi sono stati esaminati di recente dal richiedente principale. Tutti questi studi rilevano che il trattamento guidato da ENO è associato a miglioramenti nell'iperreattività bronchiale, nella spirometria o nell'ENO. Sebbene tutti gli studi abbiano rilevato che la gestione guidata da ENO fosse associata a un migliore controllo dei sintomi, ciò ha raggiunto un significato solo in una delle quattro popolazioni studiate. La dose di ICS era spesso considerevolmente più alta nei soggetti in cui il trattamento era guidato da ENO. Una possibile ragione per la mancanza di un migliore controllo dei sintomi nonostante l'aumento della dose di ICS è che tutti gli studi hanno utilizzato un singolo valore di cut-off per ENO per aumentare o diminuire il trattamento con ICS; in questa situazione il trattamento può essere intensificato in un individuo con sintomi minimi/assenti ma con un aumento relativamente piccolo di ENO. L'uso di valori ENO separati per intensificare e ridurre il trattamento può essere più efficace e uno studio recente ha rilevato che i cambiamenti nelle misurazioni ENO accoppiate tra -40% e +30% rispetto al basale non indicano guadagno o perdita del controllo dell'asma. Inoltre, circa il 10% degli individui con ENO elevato non presenta eosinofilia delle vie aeree e in questo sottogruppo, che presenta sintomi di asma minori, l'ENO non si riduce con il trattamento con ICS. Sebbene l'attuale letteratura suggerisca che l'ENO sia un biomarcatore promettente per l'asma, i risultati fino ad oggi sono contrastanti e le domande rimangono. In particolare, ciò che non è ancora stato compreso è (i) quali valori di ENO (o variazione di ENO) corrispondono alla perdita o al guadagno nel controllo dell'asma? (ii) la variabilità dell'ENO nel tempo indipendentemente dall'asma.

Il nostro studio includerà una rigorosa valutazione clinica dei partecipanti e avrà un buon potere statistico (una debolezza di alcuni studi precedenti). Nello studio proposto effettueremo misurazioni di ENO in sei occasioni per un periodo di 12 mesi in bambini asmatici ben fenotipizzati, atopici non asmatici e non asmatici non atopici. Descriveremo i cambiamenti nell'ENO nel contesto del controllo dell'asma. Utilizzeremo i risultati per produrre una serie di cut-off per il cambiamento nelle misurazioni di ENO nei bambini; analogamente ai semafori ci sarà una gamma verde (poco o nessun cambiamento), gamma ambra (lieve aumento di ENO), gamma rossa (aumento significativo di ENO). Questo approccio "a semaforo" alla gestione dell'asma è analogo agli attuali piani di gestione dell'asma in cui vengono utilizzati i sintomi e le misurazioni dei flussi di picco. Riporteremo anche i cambiamenti nell'ENO nel contesto dell'atopia e anche delle esposizioni ambientali tra cui fumo di tabacco, polline, animali domestici, muffe e livelli di biossido di azoto (NO2) nell'ambiente. In futuro, e in collaborazione con i colleghi delle cure primarie, utilizzeremo questi intervalli per progettare studi clinici in cui l'ENO viene utilizzato per monitorare in sicurezza l'asma. I nostri dati saranno inoltre resi pubblici e potrebbero essere utilizzati dai colleghi per progettare studi in cui l'ENO viene utilizzato per intensificare e ridurre il trattamento con corticosteroidi nei bambini asmatici.

c) Disegno sperimentale e metodi Disegno dello studio Protocollo. Duecento bambini di età compresa tra i 6 ei 10 anni al momento dell'iscrizione saranno reclutati dalle scuole locali. La valutazione iniziale si svolgerà in ospedale e le restanti cinque si svolgeranno a scuola. Quanto segue sarà incluso nella valutazione fenotipica iniziale: altezza e peso, un questionario respiratorio standard (ISAAC), Child Asthma Control Test (CACT) per gli asmatici, ENO, spirometria, nella risposta al broncodilatatore e nella reattività della puntura cutanea. Le misurazioni longitudinali di ENO verranno successivamente effettuate a intervalli di due mesi. I bambini asmatici completeranno un CACT ad ogni valutazione in cui verranno registrati anche i cambiamenti nei farmaci per l'asma. L'endpoint primario definito è il cambiamento di ENO tra le valutazioni in cui cambia il controllo dell'asma. L'endpoint secondario definito sarà la variabilità nell'ENO nell'arco di 12 mesi.

Eleggibilità. Saranno ammissibili i bambini che frequentano le scuole della città di Aberdeen. C'è una lunga tradizione di scuole e scolari aberdoniani che partecipano a studi sull'asma e siamo fortunati ad aver avuto il sostegno del consiglio comunale di Aberdeen, dei presidi, degli insegnanti di classe, dei genitori e dei bambini negli ultimi 40 anni. La nostra esperienza è che la distribuzione generalizzata delle lettere ai genitori tramite gli insegnanti di classe si traduce in tassi di iscrizione relativamente bassi. Incontreremo quindi i presidi ei rappresentanti delle associazioni di genitori-insegnanti per spiegare lo scopo dello studio, ottenere la loro approvazione e includere articoli nei bollettini dei genitori della scuola prima di avvicinare i genitori ei bambini. I bambini di età inferiore ai 6 anni non saranno inclusi poiché abbiamo dimostrato che le misurazioni di ENO non possono essere ottenute nella maggior parte di questo giovane gruppo di età. I bambini che non sono in grado di fornire una misurazione ENO nella valutazione iniziale non saranno inclusi nelle valutazioni future. Nel caso in cui pochi bambini con asma grave (definiti come fase 3 e 4 del trattamento BTS/SIGN) vengano reclutati dalle scuole nel primo anno dello studio, arricchiremo la coorte con asmatici gravi arruolati dalle cliniche ospedaliere. All'inizio dello studio, si otterrà il consenso scritto dei genitori e si otterrà il consenso verbale per ogni valutazione da parte del bambino.

Categorizzazione dei partecipanti. I bambini con asma saranno definiti come quelli con risposte affermative a entrambe le domande "lei/il suo bambino ha mai avuto l'asma?" e "lei/il suo bambino ha avuto sibili o fischi al petto negli ultimi 12 mesi?" Si prevede che il numero di bambini asmatici non atopici (cioè asma e reattività cutanea negativa) sia piccolo; in ultima analisi, e solo se il numero di asmatici non atopici è sufficiente, determineremo se la variabilità per questo gruppo differisce per gli asmatici atopici. Un asmatico stabile sarà definito come un bambino asmatico in cui il CACT rimane ≥19 e il trattamento non cambia nell'arco di un mese.

Questionari. Al momento dell'arruolamento verrà compilato un questionario convalidato utilizzato per lo studio internazionale sull'allergia e l'asma nei bambini. I genitori dei bambini della scuola primaria (di età ≤11 anni) completeranno i moduli su respiro sibilante, rinite ed eczema nel questionario principale per i bambini di 6-7 anni. I bambini che frequentano le scuole secondarie (di età >12 anni) completeranno essi stessi i moduli su respiro sibilante, rinite ed eczema nel questionario principale per i ragazzi di 13-14 anni. Anche i bambini asmatici completeranno il CACT. Un punteggio CACT ≥19 sarà definito come perdita del controllo dell'asma. Un punteggio CACT <16 verrà utilizzato per definire un buon controllo dell'asma e ha un valore predittivo negativo del 79% per l'asma non controllato definito dal medico. L'esposizione all'NO2 indoor sarà accertata utilizzando domande relative a caminetti a gas aperti e piani di cottura in casa. L'attuale esposizione di cani e gatti sarà definita come una risposta affermativa alle domande "Attualmente hai un gatto a casa?" e "Attualmente hai un cane a casa?" L'esposizione alla muffa sarà determinata dalla risposta alla domanda "C'è umidità visibile all'interno della casa?" se si quale stanza?" Per casa si intende la residenza dove il bambino trascorre la maggior parte della settimana.

Misure ENO. Verrà utilizzato un analizzatore portatile di NO (MINO®, Aerocrine, Svezia) per misurare l'ENO in conformità con le raccomandazioni del produttore. Lo stesso MINO® verrà utilizzato per ogni scuola per eliminare il rischio di potenziale variabilità per le misurazioni tra analizzatori. Il nostro gruppo ha già convalidato l'uso del MINO® per l'uso nei bambini. Al bambino verrà chiesto di inspirare attraverso l'analizzatore ed espirare lentamente, utilizzando gli incentivi visivi e uditivi, a 50 ml/s per sei secondi. In linea con le linee guida internazionali11, riporteremo l'ENO medio da tre misurazioni entro il 10% o due misurazioni entro il 5% l'una dall'altra; questo approccio riduce al minimo qualsiasi variabilità intrinseca nelle misurazioni ENO dovuta all'analizzatore stesso. Le misurazioni saranno effettuate alla stessa ora del giorno per ogni bambino, se possibile, e questo eliminerà ogni possibile variabilità diurna nelle misurazioni ENO. Le misurazioni dell'espirazione non verranno effettuate nei bambini che hanno un raffreddore concomitante poiché ciò potrebbe influire sul risultato ENO.

Spirometria. La spirometria verrà utilizzata per fenotipizzare i partecipanti allo studio. Uno pneumotacografo portatile standard (ML3500, MicroLab) sarà calibrato e utilizzato in conformità con le raccomandazioni del produttore, saranno seguite le raccomandazioni internazionali. Ogni bambino completerà tre manovre espiratorie forzate, verranno identificati i valori più alti di FEV1 e FVC, verranno registrati FEV1 e il rapporto FEV1/FVC.

Risposta al broncodilatatore. Misureremo il FEV1 prima e 15 minuti dopo 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Reattività alla puntura della pelle. Il prick test cutaneo verrà utilizzato per determinare la reattività a peli di gatto, acari della polvere domestica, uova di gallina, polline di alberi, timoteo, peli di cane, peli di gatto, Aspergillus e Alterneria (allergeni forniti da ALK, Northampton). Verranno utilizzati controlli positivi (istamina 10 mg/ml) e negativi (soluzione fisiologica allo 0,9%). L'atopia sarà definita come almeno un pomfo che misura più di 2 mm di diametro più lungo.

Concentrazione di NO2 ambiente. Utilizzando la rete di tubi di diffusione di NO2 di Aberdeen valuteremo la probabile esposizione settimanale media di NO2 per ciascun bambino nella settimana in cui sono state effettuate le misurazioni. Ciò sarà integrato da una valutazione dell'esposizione interna a NO2 dai dati del questionario.

Esposizione al polline. Ciò sarà fatto osservando la prevedibile stagionalità della produzione di polline, ad es. Polline di alberi marzo/aprile Polline di graminacee giugno/luglio. Le concentrazioni di polline non vengono misurate ad Aberdeen e le concentrazioni a Dundee saranno utilizzate come quadro di riferimento e fornite al costo (£ 500) dalla National Pollen and Aerobiology Research Unit. È probabile che la differenza di stagione dei pollini tra Aberdeen e Dundee sia molto piccola e insufficiente per influenzare i tempi delle esposizioni ai pollini.