Podélná studie vydechovaného oxidu dusnatého u dětí (LENOS)

Naše hypotézy jsou, že budou existovat různé hodnoty ENO, které korelují se ztrátou/přírůstkem kontroly astmatu, a že variabilita ENO souvisí s expozicemi životního prostředí včetně tabákového kouře a pylu. Naše výzkumné otázky jsou:

1. Určete, jaké hodnoty nebo % změny ENO korelují se ziskem a ztrátou kontroly astmatu
2. Zjistit, jak se liší měření ENO u jednotlivce během 12měsíčního období u dětí ve věku 6-16 let
3. Zjistit, zda se měření ENO liší stejným stupněm u stabilních astmatických, neastmatických atopických a neastmatických neatopických dětí
4. Zjistit, zda variabilita ENO koreluje s environmentálními expozicemi včetně tabákového kouře, pylu, domácích zvířat, plísní a okolního NO2

Pozadí Astma je běžný chronický stav, který postihuje přibližně jeden milion dětí ve Spojeném království a 5 % všech dětí ve Spojeném království jsou předepisovány inhalační kortikosteroidy (ICS) ke zmírnění příznaků astmatu. Pokyny British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network z roku 2008 pro zvládání astmatu doporučují postupný přístup k léčbě, tj. léčba se postupně zvyšuje a snižuje, jak symptomy recidivují a ustupují. Neexistuje žádná definice toho, jaká závažnost nebo trvání příznaků by měly vést k posílení léčby. Směrnice navrhuje přístup „pokus-omyl“ k ukončení léčby u jedinců bez příznaků. Ve 21. století zůstává léčba astmatu založena na vysoce subjektivních klinických rozhodnutích a existuje naléhavá potřeba biomarkeru, který by vedl léčbu astmatu. "Priority pro výzkum dýchacích cest ve Spojeném království" doporučuje, že "je zapotřebí přísné hodnocení použití nových technologií pro diagnostické a monitorovací účely [u astmatu], například vydechovaný oxid dusnatý".

Malý počet průkopnických studií se snažil využít ENO jako vodítko pro léčbu astmatu a tyto studie byly nedávno přezkoumány hlavním žadatelem. Všechny tyto studie zjistily, že léčba řízená ENO je spojena se zlepšením bronchiální hyperreaktivity, spirometrie nebo ENO. Ačkoli všechny studie zjistily, že léčba řízená ENO byla spojena se zlepšenou kontrolou symptomů, dosáhla významnosti pouze u jedné ze čtyř studovaných populací. Dávka IKS byla často podstatně vyšší u jedinců, kde se léčba řídila ENO. Jedním z možných důvodů nedostatečné kontroly příznaků navzdory zvýšené dávce IKS je to, že všechny studie používaly jedinou hraniční hodnotu pro ENO ke zvýšení nebo snížení léčby IKS; v této situaci může být léčba zesílena u jedince s minimálními/žádnými příznaky, ale s relativně malým zvýšením ENO. Použití samostatných hodnot ENO pro zvýšení a snížení léčby může být účinnější a nedávná studie zjistila, že změny v párových měřeních ENO mezi -40 % a +30 % oproti výchozí hodnotě nenaznačují zisk nebo ztrátu kontroly astmatu. Navíc přibližně 10 % jedinců s vysokým ENO nemá eozinofilii dýchacích cest a v této podskupině, která má mírné astmatické příznaky, se ENO při léčbě IKS nesníží. I když současná literatura naznačuje, že ENO je slibným biomarkerem astmatu, dosavadní zjištění jsou rozporuplná a zůstávají otázky. Konkrétně, co stále není pochopeno, je (i) jaké hodnoty ENO (nebo změny ENO) odpovídají ztrátě nebo zvýšení kontroly astmatu? (ii) variabilita ENO v čase nezávislá na astmatu.

Naše studie bude zahrnovat přísné klinické hodnocení účastníků a bude mít dobrou statistickou sílu (slabina některých předchozích studií). V navrhované studii provedeme měření ENO při šesti příležitostech v průběhu 12 měsíců u astmatických, neastmatických a neastmatických dětí a neatopických neastmatických dětí s dobrým fenotypem. Popíšeme změny ENO v kontextu kontroly astmatu. Výsledky použijeme k vytvoření řady mezních hodnot pro změnu měření ENO u dětí; obdobně jako na semaforech bude zelený rozsah (malá nebo žádná změna), oranžový rozsah (mírné zvýšení ENO), červený rozsah (výrazný nárůst ENO). Tento „semaforový“ přístup k léčbě astmatu je analogický se současnými plány léčby astmatu, kde se používají symptomy a měření maximálních průtoků. Budeme také informovat o změnách ENO v souvislosti s atopií a také environmentálními expozicemi včetně tabákového kouře, pylu, domácích zvířat, plísní a okolního oxidu dusičitého (NO2). V budoucnu a ve spolupráci s kolegy v primární péči využijeme tyto rozsahy k navrhování klinických studií, kde se ENO používá k bezpečnému monitorování astmatu. Naše údaje budou také zveřejněny a mohli by je využít kolegové k navrhování studií, kde se ENO používá ke zvýšení a snížení léčby kortikosteroidy u astmatických dětí.

c) Experimentální design a metody Návrh studie Protokol. Dvě stě dětí ve věku od 6 do 10 let při zápisu bude přijato z místních škol. Počáteční hodnocení proběhne v nemocnici a zbývajících pět proběhne ve škole. Do vstupního posouzení fenotypizace bude zahrnuto: výška a hmotnost, standardní respirační dotazník (ISAAC), test kontroly dětského astmatu (CACT) pro astmatiky, ENO, spirometrie, při bronchodilatační odpovědi a reaktivitě kožního píchání. Podélná měření ENO budou poté prováděna ve dvouměsíčních intervalech. Astmatické děti absolvují CACT při každém vyšetření, kde budou také zaznamenány změny v medikaci astmatu. Definovaným primárním koncovým bodem je změna ENO mezi hodnoceními, kdy se kontrola astmatu mění. Definovaným sekundárním koncovým bodem bude variabilita ENO v průběhu 12 měsíců.

Způsobilost. Děti navštěvující školy ve městě Aberdeen budou způsobilé. Aberdonské školy a školní děti se účastní studií astmatu mají dlouhou tradici a my jsme rádi, že jsme měli za posledních 40 let podporu městské rady Aberdeenu, ředitelů, třídních učitelů, rodičů a dětí. Naše zkušenost je taková, že plošné rozesílání dopisů rodičům prostřednictvím třídních učitelů má za následek relativně nízkou míru zapsání. Setkáme se proto s řediteli a zástupci rodičovských sdružení, abychom jim vysvětlili účel studia, získali jejich souhlas a zařadili články do školních rodičovských bulletinů, než se obrátíme na rodiče a děti. Děti mladší 6 let nebudou zahrnuty, protože jsme ukázali, že měření ENO nelze získat u většiny této mladé věkové skupiny. Děti, které nejsou schopny poskytnout měření ENO při úvodním hodnocení, nebudou zahrnuty do budoucích hodnocení. V případě, že se v prvním roce studie rekrutuje ze škol málo dětí s těžkým astmatem (definovaným jako BTS/SIGN léčebný krok 3 a 4), obohatíme kohortu o těžké astmatiky zapsané z nemocničních klinik. Na začátku studie bude získán písemný souhlas rodičů a ústní souhlas s každým hodnocením dítěte.

Kategorizace účastníků. Děti s astmatem budou definovány jako děti s kladnými odpověďmi na obě otázky „měli jste někdy/vaše dítě astma?“ a „měli jste vy/vaše dítě během posledních 12 měsíců sípání nebo pískání na hrudi?“ Očekává se, že počet neatopických astmatických dětí (tj. astma a negativní kožní reaktivita) bude malý; v konečném důsledku a pouze v případě dostatečného počtu neatopických astmatiků určíme, zda se variabilita u této skupiny liší u atopických astmatiků. Stabilní astmatik bude definován jako astmatické dítě, kde CACT zůstává ≥19 a léčba se během jednoho měsíce nemění.

Dotazníky. Při zápisu bude vyplněn validovaný dotazník používaný pro Mezinárodní studii alergie a astmatu u dětí. Rodiče dětí ze základních škol (ve věku ≤ 11 let) vyplní moduly sípání, rýmy a ekzému v základním dotazníku pro děti ve věku 6–7 let. Děti navštěvující střední školy (ve věku >12 let) samy vyplní moduly sípání, rýmy a ekzému v základním dotazníku pro děti ve věku 13–14 let. CACT absolvují i ​​děti astmatické. Skóre CACT ≥19 bude definováno jako ztráta kontroly astmatu. CACT skóre <16 bude použito k definování dobré kontroly astmatu a má 79% negativní prediktivní hodnotu pro lékařem definované nekontrolované astma. Vnitřní expozice NO2 bude zjišťována pomocí otázek týkajících se otevřených plynových krbů a varných desek v domácnosti. Současná expozice koček a psů bude definována jako kladná odpověď na otázky "Máte v současné době doma kočku?" a "Máte momentálně doma psa?" Expozice plísním bude určena z odpovědi na otázku "Je v domě viditelná vlhkost?" pokud ano, který pokoj?" Domov bude definován jako bydliště, kde dítě tráví většinu týdne.

Měření ENO. K měření ENO bude použit přenosný analyzátor NO (MINO®, Aerocrine, Švédsko) v souladu s doporučeními výrobce. Pro každou školu bude použit stejný MINO®, aby se eliminovalo riziko potenciální variability měření mezi analyzátory. Naše skupina již ověřila použití MINO® pro použití u dětí. Dítě bude požádáno, aby se nadechlo přes analyzátor a vydechlo pomalu pomocí vizuálních a sluchových podnětů rychlostí 50 ml/s po dobu šesti sekund. V souladu s mezinárodními směrnicemi11 budeme hlásit střední ENO ze tří měření v rozmezí 10 % nebo dvou měření v rozmezí 5 % od sebe; tento přístup minimalizuje jakoukoli inherentní variabilitu měření ENO způsobenou samotným analyzátorem. Měření budou prováděna u každého dítěte pokud možno ve stejnou denní dobu, čímž se vyloučí případná denní variabilita měření ENO. Měření vydechovaného vzduchu se neprovádí u dětí, které mají současně nachlazení, protože to může ovlivnit výsledek ENO.

Spirometrie. K fenotypizaci účastníků studie bude použita spirometrie. Standardní přenosný pneumotachograf (ML3500, MicroLab) bude kalibrován a používán v souladu s doporučeními výrobce, budou dodržována mezinárodní doporučení. Každé dítě dokončí tři manévry s nuceným výdechem, budou identifikovány nejvyšší hodnoty FEV1 a FVC, zaznamená se poměr FEV1 a FEV1/FVC.

Bronchodilatační odpověď. Budeme měřit FEV1 před a 15 minut po 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Reaktivita vpichu do kůže. Kožní prick test bude použit ke stanovení reaktivity na kočičí srst, roztoče domácího prachu, slepičí vejce, pyl stromů, timotejku, psí srst, kočičí srst, Aspergillus a Alterneria (alergeny poskytuje ALK, Northampton). Budou použity pozitivní (histamin 10 mg/ml) a negativní kontroly (0,9% fyziologický roztok). Atopie bude definována jako alespoň jedna rána, která měří více než 2 mm v nejdelším průměru.

Okolní koncentrace NO2. Pomocí sítě difuzních trubic Aberdeen NO2 vyhodnotíme pravděpodobnou průměrnou týdenní expozici NO2 pro každé dítě v týdnu, ve kterém byla provedena jejich měření. To bude doplněno hodnocením expozice NO2 v interiéru z údajů z dotazníku.

Expozice pylu. To se provede pohledem na předvídatelnou sezónnost produkce pylu, tzn. Pyl stromů březen/duben Pyl trav červen/červenec. Koncentrace pylu se v Aberdeenu neměří a koncentrace v Dundee budou použity jako referenční rámec a poskytnuty za cenu (500 GBP) Národní jednotkou pro výzkum pylu a aerobiologie. Rozdíl v pylové sezóně mezi Aberdeenem a Dundee bude pravděpodobně velmi malý a nedostatečný k ovlivnění načasování expozice pylu.