Longitudinális vizsgálat a kilélegzett nitrogén-oxidról gyermekeknél (LENOS)

Hipotéziseink az, hogy különböző ENO-értékek lesznek, amelyek korrelálnak az asztmakontroll elvesztésével/gyarapodásával, és hogy az ENO variabilitása összefügg a környezeti expozíciókkal, beleértve a dohányfüstöt és a pollent. Kutatási kérdéseink a következők:

1. Határozza meg, hogy az ENO mely értékei vagy százalékos változása korrelál az asztmakontroll erősödésével és elvesztésével
2. Annak meghatározása, hogy az ENO-mérések hogyan változnak az egyénen belül 12 hónapos időszak alatt a 6-16 éves gyermekek körében
3. Annak megállapítása, hogy az ENO mérései azonos mértékben változnak-e stabil asztmás, nem asztmás atópiás és nem asztmás nem atópiás gyermekeknél
4. Annak megállapítása, hogy az ENO változékonysága korrelál-e a környezeti expozíciókkal, beleértve a dohányfüstöt, a pollent, a háziállatokat, a penészgombát és a környezeti NO2-t

Háttér Az asztma egy gyakori krónikus állapot, amely körülbelül egymillió gyermeket érint az Egyesült Királyságban, és az Egyesült Királyságban élő gyermekek 5%-ának inhalációs kortikoszteroidokat (ICS) írnak fel az asztma tüneteinek enyhítésére. A 2008-as British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network irányelvei az asztma kezelésére a kezelés lépésenkénti megközelítését javasolják, azaz a kezelést felfelé és lefelé fokozzák, amint a tünetek kiújulnak és enyhülnek. Nincs meghatározva, hogy a tünetek milyen súlyossága vagy időtartama indokolja a kezelés fokozását. Az irányelv „próba és hiba” megközelítést javasol a kezelés leállítására tünetmentes egyéneknél. A 21. században az asztma kezelése továbbra is erősen szubjektív klinikai döntéseken alapul, és égető szükség van egy biomarkerre, amely az asztma kezelését irányítja. „A légúti kutatás prioritásai az Egyesült Királyságban” azt ajánlja, hogy „Szigorúan értékelni kell az új technológiák diagnosztikai és monitorozási célú alkalmazását [asztmában], például a kilélegzett nitrogén-monoxid esetében”.

Néhány úttörő tanulmány arra törekedett, hogy az ENO-t az asztma kezelésének irányítására használják, és ezeket a közelmúltban a vezető kérelmező felülvizsgálta. Ezek a vizsgálatok mind azt találták, hogy az ENO-vezérelt kezelés a bronchiális túlérzékenység, a spirometria vagy az ENO javulásával jár. Bár minden tanulmány azt találta, hogy az ENO-vezérelt kezelés jobb tünetkontrollhoz társult, ez csak a négy vizsgált populáció egyikében ért el jelentőséget. Az ICS dózisa gyakran lényegesen magasabb volt azoknál a személyeknél, akiknél a kezelést ENO vezérelte. Az egyik lehetséges oka annak, hogy a megnövekedett ICS-dózis ellenére sem javult a tünetkontroll, az az, hogy minden tanulmány egyetlen határértéket használt az ENO-ra az ICS-kezelés fokozása vagy csökkentése érdekében; ebben a helyzetben a kezelés fokozható olyan egyénnél, akinek minimális/nincs tünete, de viszonylag kis mértékben emelkedik az ENO. Hatékonyabb lehet a külön ENO-értékek alkalmazása a kezelés fokozására és csökkentésére, és egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a páros ENO-mérésekben a kiindulási értékhez képest -40% és +30% közötti változások nem utalnak az asztmakontroll javulására vagy elvesztésére. Ezenkívül a magas ENO-ban szenvedő egyének körülbelül 10%-a nem szenved légúti eozinofíliában, és ebben az alcsoportban, akiknél enyhe asztmás tünetek jelentkeznek, az ENO nem csökken ICS-kezeléssel. Míg a jelenlegi irodalom azt sugallja, hogy az ENO az asztma ígéretes biomarkere, az eddigi eredmények ellentmondásosak, és kérdések továbbra is fennállnak. Még mindig nem érthető, hogy (i) az ENO (vagy az ENO változása) mely értékei felelnek meg az asztmakontroll veszteségének vagy növekedésének? (ii) az ENO időbeli változékonysága az asztmától függetlenül.

Vizsgálatunk kiterjed majd a résztvevők szigorú klinikai értékelésére, és jó statisztikai erővel fog rendelkezni (egyes korábbi tanulmányok gyengesége). A javasolt tanulmányban 12 hónapon keresztül hat alkalommal fogunk ENO-méréseket végezni jól fenotípusos asztmás, nem asztmás atópiás és nem atópiás, nem asztmás gyermekeknél. Az ENO változásait az asztmakontroll összefüggésében ismertetjük. Az eredményeket arra fogjuk használni, hogy egy sor határértéket állítsunk elő a gyermekek ENO-méréseinek változására vonatkozóan; a közlekedési lámpákhoz hasonlóan lesz zöld tartomány (kis változás vagy nincs változás), borostyánsárga tartomány (enyhe növekedés az ENO), piros tartomány (jelentősen nőtt az ENO). Az asztma kezelésének ez a „közlekedési lámpás” megközelítése analóg a jelenlegi asztmakezelési tervekkel, ahol a tüneteket és a csúcsáramlási méréseket alkalmazzák. Beszámolunk az ENO változásairól is az atópiával összefüggésben, valamint a környezeti expozíciókról, beleértve a dohányfüstöt, a polleneket, a háziállatokat, a penészgombát és a környezeti nitrogén-dioxid (NO2) szintjét. A jövőben és az alapellátásban dolgozó kollégákkal együttműködve ezeket a tartományokat olyan klinikai vizsgálatok megtervezésére fogjuk használni, amelyekben ENO-t használnak az asztma biztonságos monitorozására. Adatainkat nyilvánosságra is hozzuk, és kollégáink felhasználhatják olyan tanulmányok tervezésére, amelyekben az ENO-t asztmás gyermekek kortikoszteroid kezelésének fokozására és csökkentésére használják.

c) Kísérleti tervezés és módszerek Tanulmánytervezési protokoll. A beiratkozáskor kétszáz 6 és 10 év közötti gyermeket a helyi iskolákból vesznek fel. Az első értékelés a kórházban, a maradék öt pedig az iskolában zajlik majd. A kezdeti fenotipizálási értékelés a következőket tartalmazza: testmagasság és testtömeg, standard légzési kérdőív (ISAAC), gyermekasztma kontroll teszt (CACT) asztmás betegek számára, ENO, spirometria, hörgőtágító válasz és bőrszúrási reakció. Ezt követően kéthavi időközönként az ENO longitudinális mérésére kerül sor. Az asztmás gyermekek minden értékelésnél kitöltenek egy CACT-t, ahol az asztma elleni gyógyszeres kezelés változásait is rögzítik. A meghatározott elsődleges végpont az ENO változása a vizsgálatok között, amikor az asztma kontroll megváltozik. A meghatározott másodlagos végpont az ENO 12 hónapos változása lesz.

Jogosultság. Az Aberdeen város iskoláiba járó gyermekek jogosultak lesznek. Az aberdoni iskolák és iskolások nagy hagyománya van az asztmavizsgálatokban való részvételnek, és szerencsések vagyunk, hogy az elmúlt 40 évben az Aberdeen Városi Tanács, az igazgatók, az osztályfőnökök, a szülők és a gyerekek támogatását kaptuk. Tapasztalataink szerint az osztályfőnökökön keresztül a szülőknek szóló levelek általános kiosztása viszonylag alacsony beiratkozási arányt eredményez. Ezért találkozni fogunk az igazgatókkal és a szülői szövetségek képviselőivel, hogy elmagyarázzuk a tanulmány célját, elnyerjük jóváhagyásukat, és cikkeket beillesztünk az iskolai szülői értesítőkbe, mielőtt megkeresnénk a szülőket és a gyerekeket. A 6 éven aluli gyermekeket nem vesszük figyelembe, mivel kimutattuk, hogy ennek a fiatal korosztálynak a többségében nem érhető el ENO mérés. Azok a gyerekek, akik nem tudnak ENO mérést adni az első értékelés során, nem vesznek részt a jövőbeni értékelésekben. Abban az esetben, ha a vizsgálat első évében kevés súlyos asztmában szenvedő (a BTS/SIGN kezelés 3. és 4. lépésének definiált) gyermeket vesznek fel az iskolákból, a csoportot a kórházi klinikákról beiratkozott súlyos asztmás betegekkel gazdagítjuk. A vizsgálat megkezdésekor a szülők írásos beleegyezését kell beszerezni, és minden értékeléshez szóbeli hozzájárulást kell beszerezni a gyermektől.

A résztvevők kategorizálása. Asztmában szenvedő gyermekeknek azokat tekintjük, akik mindkét kérdésre igenlő választ adnak: „Volt-e Ön/gyermeke valaha asztmája?” és "volt Önnek/gyermekének ziháló légzése vagy fütyülése a mellkasában az elmúlt 12 hónapban?" A nem atópiás asztmás gyermekek száma (azaz asztmás és negatív bőrszúrási reakcióképesség) várhatóan csekély lesz; végső soron, és csak akkor, ha elegendő a nem atópiás asztmás betegek száma, akkor határozzuk meg, hogy az atópiás asztmások esetében eltér-e a variabilitás ebben a csoportban. Stabil asztmásnak minősül az asztmás gyermek, akinél a CACT ≥19 marad, és a kezelés egy hónapon keresztül nem változik.

Kérdőívek. A beiratkozáskor egy validált kérdőívet töltenek ki, amelyet a Gyermekek Allergia és Asztma Nemzetközi Tanulmányához használnak. Az általános iskolás gyermekek (11 évesnél fiatalabb) szülei töltik ki a 6-7 évesek számára készült alapkérdőívben a zihálás, nátha és ekcéma modulokat. A középiskolába járó (12 év feletti) gyerekek maguk töltik ki a 13-14 éves korosztály számára készült kérdőívben szereplő sípoló légzés, nátha és ekcéma modulokat. Asztmás gyerekek is elvégzik a CACT-t. A ≥19 CACT-pontszám az asztmakontroll elvesztésének minősül. A jó asztmakontroll meghatározásához 16-nál kisebb CACT-pontszámot kell használni, és 79%-os negatív prediktív értékkel rendelkezik az orvos által meghatározott kontrollálatlan asztma esetében. A beltéri NO2 expozíciót a nyílt gáztüzekre és az otthoni főzőlapokra vonatkozó kérdések segítségével állapítják meg. A jelenlegi macska és kutya expozíciót a „Van macskája otthon?” kérdésre adott igenlő válaszként határozzuk meg. és "Van jelenleg kutyája otthon?" A penésznek való kitettséget a „Látható nedvesség van a lakásban?” kérdésre adott válasz alapján határozzuk meg. ha igen, melyik szobában?" Az otthon az a lakóhely, ahol a gyermek a hét nagy részét tölti.

ENO mérések. Hordozható NO-elemző készüléket (MINO®, Aerocrine, Svédország) használnak az ENO mérésére a gyártó ajánlásainak megfelelően. Ugyanazt a MINO®-t fogják használni minden iskolában, hogy kiküszöböljük az elemzők közötti mérések lehetséges variabilitásának kockázatát. Csoportunk már jóváhagyta a MINO® használatát gyermekeknél. A gyermeket arra kérik, hogy lélegezzen be az analizátoron keresztül, majd lassan lélegezzen ki, a vizuális és hallási ösztönzők segítségével, 50 ml/s sebességgel hat másodpercig. A nemzetközi iránymutatásoknak11 megfelelően három, 10%-on belüli mérésből vagy két, egymástól 5%-on belüli mérésből származó ENO átlagot fogunk jelenteni; ez a megközelítés minimálisra csökkenti az ENO-mérésekben magából az analizátorból eredő inherens változékonyságot. A méréseket lehetőség szerint minden gyermeknél ugyanabban a napszakban végezzük, és ez kiküszöböli az ENO mérések esetleges napi ingadozásait. Kilégzési mérést nem végeznek olyan gyermekeknél, akik egyidejűleg megfázásban szenvednek, mivel ez befolyásolhatja az ENO eredményt.

Spirometria. Spirometriát használnak a vizsgálatban résztvevők fenotípusának meghatározására. A szabványos hordozható pneumotachográf (ML3500, MicroLab) kalibrálása és használata a gyártó ajánlásainak megfelelően történik, a nemzetközi ajánlások betartása mellett. Minden gyermek három kényszerkilégzési manővert hajt végre, a legmagasabb FEV1 és FVC értékeket azonosítják, a FEV1 és FEV1/FVC arányt rögzítik.

Hörgőtágító válasz. FEV1-et mérünk 200 micorg salbutaom (közép/távtartó) előtt és 15 perccel utána.

Bőrszúrási reakciókészség. A bőrszúrási tesztet a macskaszőrrel, a házi poratkával, a tyúktojással, a virágporral, a timothy fűvel, a kutyaszőrrel, a macskaszőrrel, az Aspergillusszal és az Alterneria-val (az ALK, Northampton által biztosított allergének) való reaktivitás meghatározására fogják használni. Pozitív (hisztamin 10 mg/ml) és negatív kontrollokat (0,9%-os sóoldat) használunk. Atópiának minősül legalább egy búza, amelynek a leghosszabb átmérője meghaladja a 2 mm-t.

Környezeti NO2 koncentráció. Az Aberdeen NO2 diffúziós csőhálózat segítségével minden gyermeknél felmérjük a várható átlagos heti NO2 expozíciót azon a héten, amelyen a méréseket végezték. Ezt kiegészíti a beltéri NO2-expozíció felmérése a kérdőíves adatok alapján.

Pollen expozíció. Ezt úgy kell megtenni, hogy megvizsgáljuk a pollentermelés előre látható szezonalitását, pl. Fa pollen március/április Fű pollen június/július. A pollenkoncentrációt Aberdeenben nem mérik, és a dundee-i koncentrációkat referenciakeretként fogják használni, és az Országos Pollen- és Aerobiológiai Kutatóegység (500 GBP) áron biztosítja. A pollenszezon különbsége Aberdeen és Dundee között valószínűleg nagyon kicsi, és nem elegendő ahhoz, hogy befolyásolja a pollenexpozíció időzítését.