Pitkittäinen tutkimus uloshengitetystä typpioksidista lapsilla (LENOS)

Hypoteesimme ovat, että tulee olemaan erilaisia ​​ENO-arvoja, jotka korreloivat astman hallinnan menetyksen/lisäyksen kanssa ja että ENO:n vaihtelu liittyy ympäristöaltistumiseen, mukaan lukien tupakansavulle ja siitepölylle. Tutkimuskysymyksemme ovat:

1. Määritä, mitkä arvot tai prosenttimuutos ENO:ssa korreloivat astman hallinnan vahvistumisen ja menetyksen kanssa
2. Määrittää, kuinka ENO-mittaukset vaihtelevat yksilön sisällä 12 kuukauden aikana 6–16-vuotiaiden lasten keskuudessa
3. Sen määrittämiseksi, vaihtelevatko ENO-mittaukset yhtä paljon stabiilien astmaattisten, ei-astaattisten atooppisten ja ei-astmaattisten ei-atooppisten lasten osalta
4. Sen määrittämiseksi, korreloiko ENO:n vaihtelu ympäristöaltistumisen kanssa, mukaan lukien tupakansavu, siitepöly, kotieläimet, home ja ympäristön NO2

Tausta Astma on yleinen krooninen sairaus, jota sairastaa noin miljoona lasta Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja 5 %:lle kaikista Yhdistyneen kuningaskunnan lapsista määrätään inhaloitavia kortikosteroideja (ICS) astman oireiden lievittämiseksi. Vuoden 2008 British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network -ohjeet astman hallintaan suosittelevat vaiheittaista lähestymistapaa hoitoon, eli hoitoa tehostetaan ja vähennetään oireiden uusiutuessa ja lievittyessä. Ei ole määritelty, minkä vakavuuden tai oireiden keston pitäisi saada aikaan hoidon tehostaminen. Ohjeessa ehdotetaan "yrityksen ja erehdyksen" lähestymistapaa hoidon lopettamiseksi oireettomilla yksilöillä. 2000-luvulla astman hoito perustuu edelleen erittäin subjektiivisiin kliinisiin päätöksiin, ja astman hoitoa ohjaaville biomarkkereille tarvitaan kipeästi. "Iso-Britannian hengitystietutkimuksen painopisteet" suosittelee, että "Tarvitaan tiukka arviointi uusien teknologioiden, esimerkiksi uloshengitetyn typpioksidin, käyttöä diagnostiikka- ja seurantatarkoituksiin [astmassa]".

Pieni määrä uraauurtavia tutkimuksia on pyrkinyt käyttämään ENO:a ohjaamaan astman hoitoa, ja päähakija on äskettäin arvioinut niitä. Kaikissa näissä tutkimuksissa havaitaan, että ENO-ohjattu hoito liittyy parannuksiin keuhkoputkien yliherkkyydessä, spirometriassa tai ENO:ssa. Vaikka kaikissa tutkimuksissa havaittiin, että ENO-ohjattu hoito liittyi parantuneeseen oireiden hallintaan, tämä saavutti merkityksen vain yhdessä neljästä tutkitusta populaatiosta. ICS-annos oli usein huomattavasti suurempi henkilöillä, joiden hoitoa ohjasi ENO. Yksi mahdollinen syy parantuneen oireiden hallinnan puuttumiseen kasvaneesta ICS-annoksesta huolimatta on se, että kaikissa tutkimuksissa käytettiin yhtä ENO:n raja-arvoa ICS-hoidon tehostamiseksi tai vähentämiseksi; Tässä tilanteessa hoitoa voidaan tehostaa henkilöllä, jolla on minimaalisia/ei oireita, mutta jolla on suhteellisen pieni ENO:n nousu. Erillisten ENO-arvojen käyttö hoidon tehostamiseen ja vähentämiseen voi olla tehokkaampaa, ja äskettäisessä tutkimuksessa on havaittu, että muutokset parillisissa ENO-mittauksissa -40 % ja +30 % välillä lähtötasosta eivät osoittaneet astman hallinnan paranemista tai menetystä. Lisäksi noin 10 %:lla henkilöistä, joilla on korkea ENO, ei ole hengitysteiden eosinofiliaa, ja tässä alaryhmässä, joilla on vähäisiä astmaoireita, ENO ei vähene ICS-hoidolla. Vaikka nykyinen kirjallisuus viittaa siihen, että ENO on lupaava biomarkkeri astmalle, tähän mennessä tehdyt havainnot ovat ristiriitaisia ​​ja kysymyksiä on edelleen jäljellä. Erityisesti vielä ei ymmärretä (i) mitkä ENO-arvot (tai ENO:n muutos) vastaavat astman hallinnan menetystä tai paranemista? (ii) ENO:n vaihtelu ajan kuluessa astmasta riippumatta.

Tutkimuksemme sisältää osallistujien tarkan kliinisen arvioinnin, ja sillä on hyvä tilastollinen teho (joidenkin aikaisempien tutkimusten heikkous). Ehdotetussa tutkimuksessa teemme ENO-mittauksia kuusi kertaa 12 kuukauden aikana hyvin fenotyyppisillä astmaattisilla, ei-astmaattisilla atooppisilla ja ei-atooppisilla ei-astmaisilla lapsilla. Kuvaamme muutoksia ENO:ssa astman hallinnan yhteydessä. Käytämme tuloksia tuottaaksemme sarjan raja-arvoja lasten ENO-mittausten muutoksille; liikennevalojen tapaan tulee olemaan vihreä alue (vähän tai ei muutosta), keltainen alue (pieni ENO nousu), punainen alue (merkittävästi lisääntynyt ENO). Tämä "liikennevalo" lähestymistapa astman hallintaan on analoginen nykyisten astman hallintasuunnitelmien kanssa, joissa käytetään oireiden ja huippuvirtojen mittauksia. Raportoimme myös ENO:n muutoksista atopian yhteydessä ja myös ympäristöaltistuksille, mukaan lukien tupakansavulle, siitepölylle, kotieläimille, homeelle ja ympäristön typpidioksidin (NO2) tasoille. Tulevaisuudessa ja yhteistyössä perusterveydenhuollon kollegoiden kanssa käytämme näitä sarjoja suunnitellaksemme kliinisiä tutkimuksia, joissa ENO:ta käytetään astman turvalliseen seurantaan. Tietomme julkistetaan myös, ja kollegat voivat käyttää niitä suunnittelemaan tutkimuksia, joissa ENO:a käytetään tehostamaan ja vähentämään astmaa sairastavien lasten kortikosteroidihoitoa.

c) Kokeen suunnittelu ja menetelmät Tutkimussuunnitteluprotokolla. Paikallisista kouluista rekrytoidaan kaksisataa 6–10-vuotiasta lasta. Alkuarviointi suoritetaan sairaalassa ja loput viisi koulussa. Alkuperäiseen fenotyyppiarviointiin sisällytetään seuraavat tiedot: pituus ja paino, standardi hengityskyselylomake (ISAAC), astmaatikoille tarkoitettu lasten astmakontrollitesti (CACT), ENO, spirometria, keuhkoputkia laajentava vaste ja ihopistoreaktiivisuus. Sen jälkeen ENO:n pituussuuntaiset mittaukset tehdään kahden kuukauden välein. Astmapotilaat suorittavat CACT:n jokaisessa arvioinnissa, jossa myös astmalääkityksen muutokset kirjataan. Määritelty ensisijainen päätepiste on ENO:n muutos arviointien välillä, kun astman hallinta muuttuu. Määritelty toissijainen päätepiste on ENO:n vaihtelu 12 kuukauden aikana.

Kelpoisuus. Aberdeenin kaupungin kouluja käyvät lapset ovat tukikelpoisia. Aberdonialaisilla kouluilla ja koululaisilla on pitkät perinteet astmatutkimuksissa, ja olemme onnekkaita, että olemme saaneet tukea Aberdeenin kaupunginvaltuustolta, rehtorilta, luokanopettajilta, vanhemmilta ja lapsilta viimeisen 40 vuoden aikana. Kokemuksemme on, että kirjeiden yleisjakelu vanhemmille luokanopettajien kautta johtaa suhteellisen huonoon ilmoittautumisasteeseen. Tapaamme siksi rehtorit ja vanhempainyhdistysten edustajat selvittämään tutkimuksen tarkoitusta, saamaan heidän hyväksyntänsä ja sisällyttämään artikkeleita koulun vanhempien tiedotteisiin ennen kuin lähestymme vanhempia ja lapsia. Alle 6-vuotiaita lapsia ei oteta mukaan, koska olemme osoittaneet, että ENO-mittauksia ei voida saada suurimmalle osalle tästä nuoresta ikäryhmästä. Lapsia, jotka eivät pysty antamaan ENO-mittausta alkuarvioinnissa, ei oteta mukaan tuleviin arviointeihin. Siinä tapauksessa, että ensimmäisenä tutkimusvuotena rekrytoidaan kouluista vain vähän vaikeaa astmaa sairastavia lapsia (määritelty BTS/SIGN-hoidon vaiheiksi 3 ja 4), rikastamme kohorttia sairaaloiden klinikoilta ilmoittautuneilla vakavilla astmaatikoilla. Tutkimuksen alussa hankitaan vanhemmilta kirjallinen suostumus ja jokaiseen arvioon lapsen suullinen suostumus.

Osallistujien luokittelu. Astmaa sairastavilla lapsilla tarkoitetaan niitä, joilla on myönteinen vastaus molempiin kysymyksiin "onko sinulla/lapsellasi koskaan ollut astma?" ja "onko sinulla/lapsellasi ollut hengityksen vinkumista tai viheltämistä rinnassa viimeisen 12 kuukauden aikana?" Ei-atooppisten astmaattisten lasten määrän (eli astma ja negatiivinen ihopistoreaktiivisuus) odotetaan olevan pieni; Loppujen lopuksi ja vain jos ei-atooppisten astmaatikoiden määrä on riittävä, selvitetään, onko tämän ryhmän vaihtelu eroa atooppisten astmaatikoiden osalta. Stabiili astmaatikko määritellään astmaattiseksi lapseksi, jonka CACT on ≥19 ja hoito ei muutu kuukauden aikana.

Kyselylomakkeet. Ilmoittautumisen yhteydessä täytetään validoitu kyselylomake, jota käytetään kansainvälisessä lasten allergia- ja astmatutkimuksessa. Alakouluikäisten (≤11-vuotiaiden) vanhemmat täyttävät 6-7-vuotiaiden peruskyselyn hengityksen vinkuminen, nuha ja ekseemamoduulit. Yläasteen oppilaat (>12-vuotiaat) täyttävät itse 13–14-vuotiaille tarkoitetun ydinkyselyn hengityksen vinkumista, nuhaa ja ekseemaa koskevat moduulit. Astmalapset suorittavat myös CACTin. CACT-pistemäärä ≥19 määritellään astman hallinnan menetykseksi. CACT-arvoa <16 käytetään hyvän astman hallinnan määrittämiseen, ja sillä on 79 % negatiivinen ennustearvo lääkärin määrittämälle hallitsemattomalle astmalle. Sisätilojen NO2-altistuminen selvitetään kodin avokaasutalleihin ja liesituuletta koskevilla kysymyksillä. Nykyinen kissan ja koiran altistuminen määritellään myöntäväksi vastaukseksi kysymyksiin "Onko sinulla tällä hetkellä kissa kotona?" ja "Onko sinulla tällä hetkellä koira kotona?" Homeen altistuminen määritetään vastauksesta "Onko kodissa näkyvää kosteutta?" jos on, mihin huoneeseen?" Koti määritellään asuinpaikaksi, jossa lapsi viettää suurimman osan viikosta.

ENO-mittaukset. ENO:n mittaamiseen käytetään kannettavaa NO-analysaattoria (MINO®, Aerocrine, Ruotsi) valmistajan suositusten mukaisesti. Samaa MINO®:a käytetään jokaisessa koulussa, jotta analysaattoreiden välisten mittausten mahdollisen vaihtelun riski voidaan eliminoida. Ryhmämme on jo validoinut MINO®:n käytön lapsille. Lasta pyydetään hengittämään sisään analysaattorin kautta ja hengittämään hitaasti ulos käyttämällä visuaalisia ja kuulollisia kannustimia nopeudella 50 ml/s kuuden sekunnin ajan. Kansainvälisten ohjeiden11 mukaisesti raportoimme keskimääräisen ENO:n kolmesta mittauksesta 10 %:n sisällä tai kahdesta mittauksesta 5 %:n etäisyydellä toisistaan; tämä lähestymistapa minimoi itse analysaattorista johtuvan ENO-mittausten luontaisen vaihtelun. Mittaukset tehdään jokaiselle lapselle mahdollisuuksien mukaan samaan aikaan vuorokaudesta, mikä eliminoi mahdollisen vuorokausivaihtelun ENO-mittauksissa. Uloshengitysmittauksia ei tehdä lapsille, joilla on samanaikainen flunssa, koska tämä voi vaikuttaa ENO-tulokseen.

Spirometria. Spirometriaa käytetään tutkimukseen osallistuneiden fenotyypin määrittämiseen. Normaali kannettava pneumotokografi (ML3500, MicroLab) kalibroidaan ja sitä käytetään valmistajan suositusten mukaisesti, kansainvälisiä suosituksia noudatetaan. Jokainen lapsi suorittaa kolme pakotettua uloshengitysliikettä, korkeimmat FEV1- ja FVC-arvot tunnistetaan, FEV1 ja FEV1/FVC-suhde kirjataan.

Bronkodilaattorivaste. Mittaamme FEV1 ennen ja 15 minuuttia sen jälkeen 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Ihon pistoreaktiivisuus. Ihonpistotestillä määritetään reaktiivisuus kissan hilseen, pölypunkin, kananmunan, puiden siitepölyn, timoteinruohon, koiran hilseen, kissan hilseen, Aspergilluksen ja Alternerian (allergeeneja toimittaa ALK, Northampton) kanssa. Positiivisia (histamiini 10 mg/ml) ja negatiivisia kontrolleja (0,9 % suolaliuosta) käytetään. Atopia määritellään vähintään yhdeksi renkaaksi, jonka pisin halkaisija on yli 2 mm.

Ympäristön NO2-pitoisuus. Aberdeenin NO2-diffuusioputkiverkoston avulla arvioimme kunkin lapsen todennäköisen keskimääräisen viikoittaisen NO2-altistuksen sillä viikolla, jolloin hänen mittauksensa tehtiin. Tätä täydennetään kyselylomakkeen tietojen perusteella tehdyllä sisätilojen NO2-altistumisen arvioinnilla.

Siitepölyn altistuminen. Tämä tehdään tarkastelemalla siitepölyn tuotannon ennakoitavissa olevaa kausivaihtelua, ts. Puiden siitepöly maalis/huhtikuu Ruohon siitepöly kesä/heinäkuu. Siitepölypitoisuuksia ei mitata Aberdeenissa, ja Dundeen pitoisuuksia käytetään viitekehyksenä, ja National Pollen and Aerobiology Research Unit toimittaa ne kustannuksella (500 puntaa). Siitepölykauden ero Aberdeenin ja Dundeen välillä on todennäköisesti hyvin pieni ja riittämätön vaikuttamaan siitepölyaltistuksen ajoitukseen.