En longitudinell studie av utandad kväveoxid hos barn (LENOS)

Våra hypoteser är att det kommer att finnas olika ENO-värden som korrelerar med förlust av/vinst i astmakontroll och att ENO-variabilitet är relaterat till miljöexponering inklusive tobaksrök och pollen. Våra forskningsfrågor är:

1. Bestäm vilka värden eller % förändring i ENO som korrelerar med ökning och förlust av astmakontroll
2. För att bestämma hur ENO-mätningar varierar inom en individ under en 12-månadersperiod bland barn i åldern 6-16 år
3. För att avgöra om ENO-mätningar varierar i samma grad för stabila astmatiska, icke-astmatiska atopiska och icke-astmatiska icke-atopiska barn
4. För att avgöra om variationen i ENO korrelerar med miljöexponering inklusive tobaksrök, pollen, husdjur, mögel och omgivande NO2

Bakgrund Astma är ett vanligt kroniskt tillstånd som drabbar cirka en miljon barn i Storbritannien och 5 % av alla barn i Storbritannien ordineras inhalerade kortikosteroider (ICS) för att lindra astmasymtom. 2008 British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Networks riktlinjer för hantering av astma rekommenderar en stegvis behandlingsmetod, dvs behandlingen trappas upp och ner när symtomen återfaller och försvinner. Det finns ingen definition av vilken svårighetsgrad eller varaktighet av symtomen som bör föranleda en upptrappning av behandlingen. Riktlinjen föreslår en "trial and error"-metod för att avtrappa behandlingen hos symptomfria individer. Under 2000-talet förblir hanteringen av astma baserad på mycket subjektiva kliniska beslut och det finns ett akut behov av en biomarkör som vägleder astmabehandling. "Prioriteter för respiratorisk forskning i Storbritannien" rekommenderar att "En rigorös utvärdering behövs av användningen av ny teknik för diagnostiska och övervakningsändamål [vid astma], till exempel utandad kväveoxid".

Ett litet antal banbrytande studier har försökt använda ENO för att vägleda astmabehandling, och dessa har nyligen granskats av huvudsökanden. Alla dessa studier finner att ENO-styrd behandling är associerad med förbättringar i bronkial hyperresponsivitet, spirometri eller ENO. Även om alla studier fann att ENO-vägledd behandling var associerad med förbättrad symtomkontroll, uppnådde detta endast betydelse i en av de fyra studerade populationerna. Dosen av ICS var ofta betydligt högre hos individer där behandlingen styrdes av ENO. En möjlig orsak till bristen på förbättrad symtomkontroll trots ökad ICS-dos är att alla studier använde ett enda gränsvärde för ENO för att öka eller trappa ner ICS-behandlingen; i denna situation kan behandlingen intensifieras hos en individ med minimala/inga symtom men med en relativt liten ökning av ENO. Användning av separata ENO-värden för att trappa upp och trappa ner behandlingen kan vara effektivare, och en nyligen genomförd studie har funnit att förändringar i parade ENO-mätningar mellan -40 % och +30 % från baslinjen inte tydde på ökning eller förlust av astmakontroll. Dessutom har cirka 10 % av individer med högt ENO inte luftvägs-eosinofili och i denna undergrupp, som har mindre astmasymtom, minskar inte ENO med ICS-behandling. Även om den nuvarande litteraturen tyder på att ENO är en lovande biomarkör för astma, är resultaten hittills motstridiga och frågor kvarstår. I synnerhet, vad som fortfarande inte förstås är (i) vilka värden för ENO (eller förändring i ENO) motsvarar förlust eller vinst i astmakontroll? (ii) variationen av ENO över tid oberoende av astma.

Vår studie kommer att inkludera rigorös klinisk utvärdering av deltagare och kommer att ha god statistisk kraft (en svaghet i vissa tidigare studier). I den föreslagna studien kommer vi att göra ENO-mätningar vid sex tillfällen under en 12-månadersperiod på välfenotypade astmatiska, icke-astmatiska atopiska och icke-atopiska icke-astmatiska barn. Vi kommer att beskriva förändringar i ENO i samband med astmakontroll. Vi kommer att använda resultaten för att ta fram en serie gränsvärden för förändring av ENO-mätningar hos barn; analogt med trafikljus kommer det att finnas ett grönt område (liten eller ingen förändring), gult område (lätt ökning av ENO), rött område (betydande ökad i ENO). Denna "trafikljus"-strategi för astmahantering är analog med nuvarande astmahanteringsplaner där symtom och toppflödesmätningar används. Vi kommer också att rapportera om förändringar i ENO i samband med atopi och även miljöexponeringar inklusive tobaksrök, pollen, husdjur, mögel och omgivande kvävedioxidnivåer (NO2). I framtiden, och i samarbete med kollegor inom primärvården, kommer vi att använda dessa intervall för att utforma kliniska prövningar där ENO används för att säkert övervaka astma. Våra data kommer också att offentliggöras och kan användas av kollegor för att designa studier där ENO används för att stega upp och stega ned kortikosteroidbehandling hos astmatiska barn.

c) Experimentell design och metoder Studiedesignprotokoll. Tvåhundra barn mellan 6 och 10 år vid inskrivningen kommer att rekryteras från lokala skolor. Den första bedömningen kommer att ske på sjukhus och de återstående fem kommer att ske i skolan. Följande kommer att inkluderas i den initiala fenotypningsbedömningen: längd och vikt, ett standardrespiratoriskt frågeformulär (ISAAC), Child Astma Control Test (CACT) för astmatiker, ENO, spirometri, i bronkodilatatorsvar och hudprickreaktivitet. Longitudinella mätningar av ENO kommer därefter att göras med två månaders intervall. Astmatiska barn kommer att fylla i en CACT vid varje bedömning där förändringar i astmamedicinering också kommer att registreras. Den definierade primära slutpunkten är förändring i ENO mellan bedömningar där astmakontrollen ändras. Den definierade sekundära slutpunkten kommer att vara variation i ENO över 12 månader.

Behörighet. Barn som går i skolor i Aberdeen kommer att vara berättigade. Det finns en lång tradition av aberdonska skolor och skolbarn som deltar i astmastudier och vi har turen att ha fått stöd från Aberdeens kommunfullmäktige, rektorer, klasslärare, föräldrar och barn under de senaste 40 åren. Vår erfarenhet är att allmän utdelning av brev till föräldrar via klasslärare resulterar i relativt dåliga inskrivningsgrader. Vi kommer därför att träffa rektorer och företrädare för föräldraföreningarna för att förklara syftet med studien, få deras godkännande och inkludera artiklar i skolföräldrarnas bulletiner innan vi kontaktar föräldrar och barn. Barn under 6 år kommer inte att inkluderas eftersom vi har visat att ENO-mätningar inte kan erhållas i majoriteten av denna unga åldersgrupp. Barn som inte kan ge en ENO-mätning vid den första bedömningen kommer inte att inkluderas för framtida bedömningar. I händelse av att få barn med svår astma (definierat som BTS/SIGN-behandlingssteg 3 och 4) rekryteras från skolor under studiens första år, kommer vi att berika kohorten med svåra astmatiker inskrivna från sjukhuskliniker. I början av studien inhämtas skriftligt medgivande från föräldrar och muntligt samtycke för varje bedömning från barnet.

Kategorisering av deltagare. Barn med astma kommer att definieras som de med jakande svar på båda frågorna "har du/ditt barn någonsin haft astma?" och "har du/ditt barn haft väsande andning eller visslande i bröstet under de senaste 12 månaderna?" Antalet icke-atopiska astmatiska barn (dvs. astma och negativ hudprickreaktivitet) förväntas vara litet; i slutändan, och endast om antalet icke-atopiska astmatiker är tillräckligt, kommer vi att avgöra om variabiliteten för denna grupp skiljer sig för de atopiska astmatiker. En stabil astmatiker kommer att definieras som ett astmatiskt barn där CACT förblir ≥19 och behandlingen inte förändras under en månad.

Frågeformulär. Vid inskrivningen kommer ett validerat frågeformulär som används för den internationella studien av allergi och astma hos barn att fyllas i. Föräldrar till grundskolebarn (≤11 år) kommer att fylla i modulerna för väsande andning, rinit och eksem i det centrala frågeformuläret för 6-7 åringar. Barn som går i gymnasieskolor (i åldern >12 år) kommer själva att fylla i modulerna för väsande andning, rinit och eksem i det grundläggande frågeformuläret för 13-14-åringar. Astmatiska barn kommer också att slutföra CACT. En CACT-poäng på ≥19 kommer att definieras som förlust av astmakontroll. En CACT-poäng på <16 kommer att användas för att definiera god astmakontroll och har ett 79 % negativt prediktivt värde för läkaredefinierad okontrollerad astma. NO2-exponering inomhus kommer att fastställas med hjälp av frågor som rör öppna gaseldar och hällar i hemmet. Nuvarande katt- och hundexponering kommer att definieras som ett jakande svar på frågorna "Har du för närvarande en katt hemma?" och "Har du för närvarande en hund hemma?" Mögelexponering kommer att bestämmas från svaret på "Finns det synlig fukt i hemmet?" i så fall vilket rum?" Hem kommer att definieras som den bostad där barnet tillbringar större delen av veckan.

ENO-mått. En bärbar NO-analysator (MINO®, Aerocrine, Sverige) kommer att användas för att mäta ENO i enlighet med tillverkarens rekommendationer. Samma MINO® kommer att användas för varje skola för att eliminera risken för potentiell variation för mätningar mellan analysatorer. Vår grupp har redan validerat användningen av MINO® för användning hos barn. Barnet kommer att uppmanas att andas in genom analysatorn och andas ut långsamt, med hjälp av visuella och auditiva incitament, med 50 ml/s i sex sekunder. I enlighet med internationella riktlinjer11 kommer vi att rapportera medelvärdet för ENO från tre mätningar inom 10 % eller två mätningar inom 5 % av varandra; detta tillvägagångssätt minimerar alla inneboende variationer i ENO-mätningar på grund av själva analysatorn. Mätningar kommer att göras vid samma tid på dagen för varje barn, om möjligt, och detta kommer att eliminera alla möjliga dygnsvariationer i ENO-mätningar. Utandningsmätningar kommer inte att göras hos barn som samtidigt är förkylda eftersom detta kan påverka ENO-resultatet.

Spirometri. Spirometri kommer att användas för att fenotypa studiedeltagarna. En standard bärbar pneumotakograf (ML3500, MicroLab) kommer att kalibreras och användas i enlighet med tillverkarens rekommendationer, internationella rekommendationer kommer att följas. Varje barn kommer att genomföra tre påtvingade utandningsmanövrar, de högsta FEV1- och FVC-värdena kommer att identifieras, FEV1- och FEV1/FVC-förhållandet kommer att registreras.

Bronkdilaterande svar. Vi kommer att mäta FEV1 före och 15 minuter efter 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Hudprickreaktivitet. Hudpricktestet kommer att användas för att bestämma reaktivitet mot kattmjäll, husdammskvalster, hönsägg, trädpollen, timotegräs, hundmjäll, kattmjäll, Aspergillus och Alterneria (allergener från ALK, Northampton). Positiva (histamin 10 mg/ml) och negativa kontroller (0,9 % koksaltlösning) kommer att användas. Atopi kommer att definieras som minst ett val som mäter mer än 2 mm i längsta diameter.

Omgivande NO2-koncentration. Med hjälp av Aberdeens NO2-diffusionsrörsnätverk kommer vi att bedöma den sannolika genomsnittliga veckovisa NO2-exponeringen för varje barn under veckan då deras mätningar gjordes. Detta kommer att kompletteras med en bedömning av NO2-exponering inomhus från frågeformulärsdata.

Pollenexponering. Detta kommer att ske genom att titta på pollenproduktionens förutsägbara säsongsvariation, dvs. Trädpollen mars/april Gräspollen juni/juli. Pollenkoncentrationer mäts inte i Aberdeen och koncentrationer i Dundee kommer att användas som referensram och tillhandahålls till en kostnad (£500) av National Pollen and Aerobiology Research Unit. Skillnaden mellan pollensäsongen mellan Aberdeen och Dundee är sannolikt mycket liten och otillräcklig för att påverka tidpunkten för pollenexponeringen.