En longitudinel undersøgelse af udåndet nitrogenoxid hos børn (LENOS)

Vores hypoteser er, at der vil være forskellige ENO-værdier, der korrelerer med tab af/forøgelse af astmakontrol, og at ENO-variabilitet er relateret til miljøeksponeringer, herunder tobaksrøg og pollen. Vores forskningsspørgsmål er:

1. Bestem, hvilke værdier eller % ændring i ENO, der korrelerer med gevinst og tab af astmakontrol
2. At bestemme, hvordan ENO-målinger varierer inden for et individ over en 12-måneders periode blandt børn i alderen 6-16
3. For at bestemme, om ENO-målinger varierer i samme grad for stabile astmatiske, ikke-astmatiske atopiske og ikke-astmatiske ikke-atopiske børn
4. For at bestemme, om variabilitet i ENO korrelerer med miljøeksponeringer, herunder tobaksrøg, pollen, husdyr, skimmelsvamp og omgivende NO2

Baggrund Astma er en almindelig kronisk tilstand, der rammer cirka en million børn i Storbritannien, og 5 % af alle børn i Storbritannien får ordineret inhalerede kortikosteroider (ICS) for at lindre astmasymptomer. The 2008 British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network retningslinjer for håndtering af astma anbefaler en trinvis tilgang til behandling, dvs. behandlingen trappes op og ned efterhånden som symptomerne vender tilbage og forsvinder. Der er ingen definition af, hvilken sværhedsgrad eller varighed af symptomer, der skal foranledige et trin op i behandlingen. Retningslinjen foreslår en "trial and error" tilgang til at nedtrappe behandlingen hos symptomfrie individer. I det 21. århundrede forbliver behandlingen af ​​astma baseret på meget subjektive kliniske beslutninger, og der er et presserende behov for en biomarkør til at vejlede astmabehandlingen. "Prioriteter for respiratorisk forskning i Storbritannien" anbefaler, at "Der er behov for streng evaluering af brugen af ​​nye teknologier til diagnostiske og overvågningsformål [ved astma], for eksempel udåndet nitrogenoxid".

Et lille antal banebrydende undersøgelser har søgt at bruge ENO til at vejlede astmabehandling, og disse er for nylig blevet gennemgået af hovedansøgeren. Disse undersøgelser finder alle, at ENO-guidet behandling er forbundet med forbedringer i bronkial hyperresponsivitet, spirometri eller ENO. Selvom alle undersøgelser fandt, at ENO-styret behandling var forbundet med forbedret symptomkontrol, opnåede dette kun betydning i en af ​​de fire undersøgte populationer. Dosis af ICS var ofte betydeligt højere hos individer, hvor behandlingen blev styret af ENO. En mulig årsag til manglen på forbedret symptomkontrol på trods af øget ICS-dosis er, at alle undersøgelser brugte en enkelt cut-off-værdi for ENO til at optrappe eller nedtrappe ICS-behandlingen; i denne situation kan behandlingen intensiveres hos et individ med minimale/ingen symptomer, men med en relativt lille stigning i ENO. Brug af separate ENO-værdier til at optrappe og nedtrappe behandlingen kan være mere effektiv, og en nylig undersøgelse har fundet ud af, at ændringer i parrede ENO-målinger mellem -40 % og +30 % fra baseline ikke indikerede forøgelse eller tab af astmakontrol. Derudover har cirka 10 % af personer med høj ENO ikke luftvejs-eosinofili, og i denne undergruppe, som har mindre astmasymptomer, reduceres ENO ikke med ICS-behandling. Mens den nuværende litteratur tyder på, at ENO er ​​en lovende biomarkør for astma, er de hidtidige resultater modstridende, og der er stadig spørgsmål. Især, hvad der stadig ikke er forstået er (i) hvilke værdier af ENO (eller ændring i ENO) svarer til tab eller gevinst i astmakontrol? (ii) variationen af ​​ENO over tid uafhængig af astma.

Vores undersøgelse vil omfatte streng klinisk evaluering af deltagere og vil have god statistisk styrke (en svaghed ved nogle tidligere undersøgelser). I den foreslåede undersøgelse vil vi tage ENO-målinger ved seks lejligheder over en 12-måneders periode hos vel-fænotypede astmatiske, ikke-astmatiske atopiske og ikke-atopiske ikke-astmatiske børn. Vi vil beskrive ændringer i ENO i forbindelse med astmakontrol. Vi vil bruge resultaterne til at producere en række grænseværdier for ændringer i ENO-målinger hos børn; analogt med trafiklys vil der være et grønt område (lidt eller ingen ændring), gult område (let stigning i ENO), rødt område (betydeligt øget i ENO). Denne "trafiklys"-tilgang til astmahåndtering er analog med nuværende astmahåndteringsplaner, hvor symptomer og peak flow-målinger anvendes. Vi vil også rapportere om ændringer i ENO i forbindelse med atopi og også miljøeksponeringer, herunder tobaksrøg, pollen, husdyr, skimmelsvamp og nitrogendioxid (NO2) niveauer i omgivelserne. Fremover og i samarbejde med kollegaer i primærplejen vil vi bruge disse intervaller til at designe kliniske forsøg, hvor ENO bruges til sikker monitorering af astma. Vores data vil også blive offentliggjort og kan bruges af kolleger til at designe undersøgelser, hvor ENO bruges til at optrappe og nedtrappe kortikosteroidbehandling hos astmatiske børn.

c) Eksperimentelt design og metoder Studiedesignprotokol. To hundrede børn i alderen mellem 6 og 10 år ved indskrivningen vil blive rekrutteret fra lokale skoler. Den indledende vurdering vil foregå på hospitalet, og de resterende fem vil foregå på skolen. Følgende vil blive inkluderet i den indledende fænotypevurdering: højde og vægt, et standard respiratorisk spørgeskema (ISAAC), Child Astma Control Test (CACT) for astmatikere, ENO, spirometri, i bronkodilatatorrespons og hudprikkereaktivitet. Længdemålinger af ENO vil derefter blive taget med to månedlige intervaller. Astmatiske børn vil udfylde en CACT ved hver vurdering, hvor ændringer i astmamedicin også vil blive registreret. Det definerede primære slutpunkt er ændring i ENO mellem vurderinger, hvor astmakontrollen ændres. Det definerede sekundære slutpunkt vil være variabilitet i ENO over 12 måneder.

Berettigelse. Børn, der går på skoler i Aberdeen by, vil være berettigede. Der er en lang tradition for, at aberdonske skoler og skolebørn deltager i astmastudier, og vi er heldige at have haft støtte fra Aberdeen byråd, skoleledere, klasselærere, forældre og børn gennem de sidste 40 år. Vores erfaring er, at generel omdeling af breve til forældre via klasselærere resulterer i relativt dårlige tilmeldingsprocenter. Vi vil derfor mødes med skoleledere og repræsentanter for forældreforeningerne for at forklare formålet med undersøgelsen, opnå deres godkendelse og inkludere artikler i skolens forældrebulletiner, inden vi henvender os til forældre og børn. Børn under 6 år vil ikke blive inkluderet, da vi har vist, at ENO-målinger ikke kan opnås i størstedelen af ​​denne unge aldersgruppe. Børn, der ikke er i stand til at give en ENO-måling ved den indledende vurdering, vil ikke blive inkluderet i fremtidige vurderinger. I tilfælde af at få børn med svær astma (defineret som BTS/SIGN-behandlingstrin 3 og 4) rekrutteres fra skoler i studiets første år, vil vi berige kohorten med svære astmatikere indskrevet fra hospitalsklinikker. Ved undersøgelsens start vil der blive indhentet skriftligt samtykke fra forældre og mundtligt samtykke til hver vurdering fra barnet.

Kategorisering af deltagere. Børn med astma vil blive defineret som dem med bekræftende svar på begge spørgsmål "har du/dit barn nogensinde haft astma?" og "har du/dit barn haft hvæsende vejrtrækning eller fløjten i brystet i løbet af de sidste 12 måneder?" Antallet af ikke-atopiske astmatiske børn (dvs. astma og negativ hudprikkereaktivitet) forventes at være lille; i sidste ende, og kun hvis antallet af ikke-atopiske astmatikere er tilstrækkeligt, vil vi afgøre, om variabiliteten for denne gruppe er forskellig for de atopiske astmatikere. En stabil astmatiker vil blive defineret som et astmatisk barn, hvor CACT forbliver ≥19 og behandlingen ikke ændres over en måned.

Spørgeskemaer. Ved tilmelding udfyldes et valideret spørgeskema, der bruges til den internationale undersøgelse af allergi og astma hos børn. Forældre til folkeskolebørn (i alderen ≤11 år) vil udfylde modulerne for hvæsen, rhinitis og eksem i kernespørgeskemaet for 6-7-årige. Børn, der går i gymnasiet (i alderen >12 år) vil selv udfylde modulerne for hvæsen, rhinitis og eksem i kernespørgeskemaet for 13-14-årige. Astmatiske børn vil også gennemføre CACT. En CACT-score på ≥19 vil blive defineret som tab af astmakontrol. En CACT-score på <16 vil blive brugt til at definere god astmakontrol og har en 79 % negativ prædiktiv værdi for lægedefineret ukontrolleret astma. Indendørs NO2-eksponering vil blive konstateret ved hjælp af spørgsmål vedrørende åbne gasfyr og kogeplader i hjemmet. Nuværende katte- og hundeksponering vil blive defineret som et bekræftende svar på spørgsmålene "Har du i øjeblikket en kat derhjemme?" og "Har du i øjeblikket en hund derhjemme?" Udsættelse for skimmelsvamp vil blive bestemt ud fra svaret på "Er der synlig fugt i hjemmet?" hvis ja, hvilket værelse?" Hjem vil blive defineret som den bolig, hvor barnet tilbringer det meste af ugen.

ENO målinger. En bærbar NO-analysator (MINO®, Aerocrine, Sverige) vil blive brugt til at måle ENO i overensstemmelse med producentens anbefalinger. Den samme MINO® vil blive brugt til hver skole for at eliminere risikoen for potentiel variabilitet for målinger mellem analysatorer. Vores gruppe har allerede valideret brugen af ​​MINO® til brug hos børn. Barnet vil blive bedt om at inhalere gennem analysatoren og udånde langsomt ved hjælp af de visuelle og auditive incitamenter ved 50 ml/s i seks sekunder. I overensstemmelse med internationale retningslinjer11 vil vi rapportere den gennemsnitlige ENO fra tre målinger inden for 10 % eller to målinger inden for 5 % af hinanden; denne tilgang minimerer enhver iboende variabilitet i ENO-målinger på grund af selve analysatoren. Målinger vil blive taget på samme tidspunkt på dagen for hvert barn, hvis det er muligt, og dette vil eliminere enhver mulig døgnvariation i ENO-målinger. Udåndingsmålinger vil ikke blive taget hos børn, der samtidig er forkølet, da dette kan påvirke ENO-resultatet.

Spirometri. Spirometri vil blive brugt til at fænotype undersøgelsens deltagere. En standard bærbar pneumotachograf (ML3500, MicroLab) vil blive kalibreret og brugt i overensstemmelse med producentens anbefalinger, internationale anbefalinger vil blive fulgt. Hvert barn vil gennemføre tre tvangsudåndingsmanøvrer, de højeste FEV1- og FVC-værdier vil blive identificeret, FEV1 og FEV1/FVC-forhold vil blive registreret.

Bronkodilatatorrespons. Vi vil måle FEV1 før og 15 minutter efter 200 micorg salbutaom (midt/spacer).

Hudprikkereaktivitet. Hudpriktesten vil blive brugt til at bestemme reaktivitet over for katteskæl, husstøvmide, hønseæg, træpollen, timotheegræs, hundeskæl, katteskæl, Aspergillus og Alterneria (allergener leveret af ALK, Northampton). Positive (histamin 10 mg/ml) og negative kontroller (0,9 % saltvand) vil blive brugt. Atopi vil blive defineret som mindst én hval, der måler mere end 2 mm i den længste diameter.

Omgivende NO2-koncentration. Ved at bruge Aberdeen NO2-diffusionsrørsnetværket vil vi vurdere den sandsynlige gennemsnitlige ugentlige NO2-eksponering for hvert barn i den uge, hvor deres målinger blev foretaget. Dette vil blive suppleret med en vurdering af indendørs NO2-eksponering ud fra spørgeskemadata.

Polleneksponering. Dette vil ske ved at se på pollenproduktionens forudsigelige sæsonudsving, dvs. Træpollen marts/april Græspollen juni/juli. Pollenkoncentrationer måles ikke i Aberdeen, og koncentrationer i Dundee vil blive brugt som referenceramme og leveres til en pris (£500) af National Pollen and Aerobiology Research Unit. Pollensæsonforskellen mellem Aberdeen og Dundee er sandsynligvis meget lille og utilstrækkelig til at påvirke timingen af ​​polleneksponering.