Um estudo longitudinal do óxido nítrico exalado em crianças (LENOS)

Nossas hipóteses são de que haverá diferentes valores de ENO que se correlacionam com perda/ganho no controle da asma e que a variabilidade de ENO está relacionada a exposições ambientais, incluindo fumaça de tabaco e pólen. Nossas questões de pesquisa são:

1. Determine quais valores ou % de alteração no ENO se correlacionam com o ganho e a perda do controle da asma
2. Determinar como as medições de ENO variam dentro de um indivíduo durante um período de 12 meses entre crianças de 6 a 16 anos
3. Determinar se as medições de ENO variam no mesmo grau para crianças asmáticas estáveis, atópicas não asmáticas e não atópicas não asmáticas
4. Para determinar se a variabilidade em ENO se correlaciona com exposições ambientais, incluindo fumaça de tabaco, pólen, animais domésticos, mofo e NO2 ambiente

Antecedentes A asma é uma condição crônica comum que afeta aproximadamente um milhão de crianças no Reino Unido e 5% de todas as crianças no Reino Unido são prescritas com corticosteróides inalados (ICS) para aliviar os sintomas da asma. As diretrizes da British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network de 2008 para o manejo da asma recomendam uma abordagem passo a passo para o tratamento, ou seja, o tratamento é intensificado e diminuído à medida que os sintomas recaem e remitem. Não há definição de qual gravidade ou duração dos sintomas deve levar a uma intensificação do tratamento. A diretriz sugere uma abordagem de "tentativa e erro" para interromper o tratamento em indivíduos sem sintomas. No século 21, o manejo da asma continua baseado em decisões clínicas altamente subjetivas e há uma necessidade premente de um biomarcador para orientar o tratamento da asma. "Prioridades para pesquisa respiratória no Reino Unido" recomenda que "é necessária uma avaliação rigorosa do uso de novas tecnologias para fins de diagnóstico e monitoramento [na asma], por exemplo, óxido nítrico exalado".

Um pequeno número de estudos pioneiros procurou usar o ENO para orientar o tratamento da asma, e estes foram revisados ​​recentemente pelo principal requerente. Todos esses estudos descobriram que o tratamento guiado por ENO está associado a melhorias na hiperresponsividade brônquica, espirometria ou ENO. Embora todos os estudos tenham descoberto que o manejo guiado por ENO estava associado a um melhor controle dos sintomas, isso só alcançou significância em uma das quatro populações estudadas. A dose de CI frequentemente era consideravelmente maior em indivíduos cujo tratamento era guiado por ENO. Uma possível razão para a falta de melhor controle dos sintomas, apesar do aumento da dose de CI, é que todos os estudos usaram um único valor de corte para ENO para intensificar ou diminuir o tratamento com CI; nesta situação, o tratamento pode ser intensificado em um indivíduo com sintomas mínimos/ausentes, mas com um aumento relativamente pequeno de ENO. O uso de valores separados de ENO para intensificar e diminuir o tratamento pode ser mais eficaz, e um estudo recente descobriu que alterações nas medições pareadas de ENO entre -40% e +30% da linha de base não indicaram ganho ou perda do controle da asma. Além disso, aproximadamente 10% dos indivíduos com ENO alto não apresentam eosinofilia nas vias aéreas e, nesse subgrupo, que apresenta sintomas menores de asma, o ENO não reduz com o tratamento com CI. Embora a literatura atual sugira que o ENO seja um biomarcador promissor para a asma, os achados até o momento são conflitantes e as dúvidas permanecem. Em particular, o que ainda não é compreendido é (i) quais valores de ENO (ou alteração de ENO) correspondem à perda ou ganho no controle da asma? (ii) a variabilidade do ENO ao longo do tempo independente da asma.

Nosso estudo incluirá avaliação clínica rigorosa dos participantes e terá bom poder estatístico (uma fraqueza de alguns estudos anteriores). No estudo proposto, faremos medições de ENO em seis ocasiões durante um período de 12 meses em crianças asmáticas bem fenotipadas, atópicas não asmáticas e não asmáticas não atópicas. Descreveremos as mudanças no ENO no contexto do controle da asma. Usaremos os resultados para produzir uma série de cortes para mudanças nas medições de ENO em crianças; análogo aos semáforos, haverá uma faixa verde (pouca ou nenhuma alteração), faixa âmbar (ligeiro aumento em ENO), faixa vermelha (aumento significativo em ENO). Esta abordagem de "semáforo" para o tratamento da asma é análoga aos planos atuais de tratamento da asma, nos quais os sintomas e medições de pico de fluxo são usados. Também relataremos as mudanças no ENO no contexto da atopia e também as exposições ambientais, incluindo fumaça de tabaco, pólen, animais domésticos, mofo e níveis ambientais de dióxido de nitrogênio (NO2). No futuro, e em colaboração com colegas da atenção primária, usaremos essas faixas para projetar ensaios clínicos nos quais o ENO é usado para monitorar a asma com segurança. Nossos dados também serão tornados públicos e poderão ser usados ​​por colegas para projetar estudos nos quais o ENO é usado para intensificar e reduzir o tratamento com corticosteroides em crianças asmáticas.

c) Desenho experimental e métodos Protocolo de desenho do estudo. Duzentas crianças com idade entre 6 e 10 anos no momento da matrícula serão recrutadas em escolas locais. A avaliação inicial será realizada no hospital e as cinco restantes na escola. Serão incluídos na avaliação fenotípica inicial: altura e peso, questionário respiratório padrão (ISAAC), Child Asthma Control Test (CACT) para asmáticos, ENO, espirometria, resposta broncodilatadora e reatividade cutânea em picada. Medições longitudinais de ENO serão feitas em intervalos de dois meses. As crianças asmáticas completarão um CACT em cada avaliação, onde as mudanças na medicação para asma também serão registradas. O ponto final primário definido é a mudança no ENO entre as avaliações em que o controle da asma muda. O ponto final secundário definido será a variabilidade em ENO ao longo de 12 meses.

Elegibilidade. As crianças que frequentam escolas na cidade de Aberdeen serão elegíveis. Há uma longa tradição de escolas de Aberdonian e crianças em idade escolar participando de estudos sobre asma e temos a sorte de ter o apoio da Câmara Municipal de Aberdeen, diretores, professores de classe, pais e crianças nos últimos 40 anos. Nossa experiência é que a distribuição geral de cartas aos pais por meio dos professores resulta em taxas de matrícula relativamente baixas. Iremos, portanto, reunir-nos com diretores e representantes das associações de pais e mestres para explicar o objetivo do estudo, obter sua aprovação e incluir artigos nos boletins de pais da escola antes de abordar os pais e as crianças. Crianças com menos de 6 anos não serão incluídas, pois mostramos que as medições de ENO não podem ser obtidas na maioria dessa faixa etária. As crianças que não puderem fornecer uma medida de ENO na avaliação inicial não serão incluídas em avaliações futuras. No caso de poucas crianças com asma grave (definidas como etapas 3 e 4 do tratamento BTS/SIGN) serem recrutadas nas escolas no primeiro ano do estudo, enriqueceremos a coorte com asmáticos graves matriculados em clínicas hospitalares. No início do estudo, o consentimento por escrito será obtido dos pais e o consentimento verbal será obtido para cada avaliação da criança.

Categorização dos participantes. As crianças com asma serão definidas como aquelas com respostas afirmativas a ambas as perguntas "você/seu filho já teve asma?" e "você/seu filho teve chiado ou chiado no peito nos últimos 12 meses?" Prevê-se que o número de crianças asmáticas não atópicas (ou seja, asma e reatividade negativa à picada na pele) seja pequeno; em última análise, e apenas se o número de asmáticos não atópicos for suficiente, determinaremos se a variabilidade deste grupo difere para os asmáticos atópicos. Um asmático estável será definido como uma criança asmática onde o CACT permanece ≥19 e o tratamento não muda ao longo de um mês.

Questionários. Na inscrição, um questionário validado usado para o Estudo Internacional de Alergia e Asma em Crianças será preenchido. Os pais de crianças em idade escolar (com idade ≤11 anos) preencherão os módulos de chiado, rinite e eczema no questionário básico para crianças de 6 a 7 anos. As crianças que frequentam escolas secundárias (com idade > 12 anos) preencherão elas próprias os módulos de chiado, rinite e eczema no questionário básico para crianças de 13 a 14 anos. Crianças asmáticas também completarão o CACT. Uma pontuação CACT ≥19 será definida como perda do controle da asma. Uma pontuação CACT <16 será usada para definir um bom controle da asma e tem um valor preditivo negativo de 79% para asma não controlada definida pelo médico. A exposição interna ao NO2 será verificada usando perguntas relacionadas a lareiras a gás e fogões em casa. A exposição atual a cães e gatos será definida como uma resposta afirmativa às perguntas "Você atualmente tem um gato em casa?" e "Você atualmente tem um cachorro em casa?" A exposição ao mofo será determinada a partir da resposta à pergunta "Existe umidade visível dentro de casa?" se sim, qual cômodo?” Será definido como domicílio a residência onde a criança passa a maior parte da semana.

Medidas ENO. Um analisador portátil de NO (MINO®, Aerocrine, Suécia) será usado para medir o ENO de acordo com as recomendações do fabricante. O mesmo MINO® será usado para cada escola para eliminar o risco de variabilidade potencial para medições entre analisadores. Nosso grupo já validou o uso do MINO® para uso em crianças. A criança será solicitada a inspirar pelo analisador e a expirar lentamente, utilizando os incentivos visual e auditivo, a 50ml/s por seis segundos. De acordo com as diretrizes internacionais11, relataremos o ENO médio de três medições dentro de 10% ou duas medições dentro de 5% uma da outra; esta abordagem minimiza qualquer variabilidade inerente nas medições de ENO devido ao próprio analisador. As medições serão feitas na mesma hora do dia para cada criança, se possível, e isso eliminará qualquer possível variabilidade diurna nas medições de ENO. As medições expiradas não serão feitas em crianças com resfriado concomitante, pois isso pode afetar o resultado do ENO.

Espirometria. A espirometria será utilizada para fenotipar os participantes do estudo. Um pneumotacógrafo portátil padrão (ML3500, MicroLab) será calibrado e utilizado de acordo com as recomendações do fabricante, as recomendações internacionais serão seguidas. Cada criança completará três manobras expiratórias forçadas, os maiores valores de VEF1 e CVF serão identificados, o VEF1 e a relação VEF1/CVF serão registrados.

Resposta broncodilatadora. Mediremos o VEF1 antes e 15 minutos após 200 micorg salbutam (meio/espaçador).

Reatividade à picada de pele. O teste cutâneo será usado para determinar a reatividade a pêlos de gato, ácaros da poeira doméstica, ovo de galinha, pólen de árvores, capim-rabo-de-gato, pêlos de cães, pêlos de gatos, Aspergillus e Alterneria (alérgenos fornecidos por ALK, Northampton). Serão utilizados controles positivo (histamina 10mg/ml) e negativo (soro fisiológico 0,9%). Atopia será definida como pelo menos uma pápula que mede mais de 2mm no maior diâmetro.

Concentração ambiente de NO2. Usando a rede de tubos de difusão de NO2 de Aberdeen, avaliaremos a provável exposição semanal média de NO2 para cada criança na semana em que suas medições foram feitas. Isso será complementado por uma avaliação da exposição interna ao NO2 a partir dos dados do questionário.

Exposição ao pólen. Isso será feito observando a sazonalidade previsível da produção de pólen, ou seja. Pólen de árvores março/abril Pólen de grama junho/julho. As concentrações de pólen não são medidas em Aberdeen e as concentrações em Dundee serão usadas como quadro de referência e fornecidas a um custo (£ 500) pela Unidade Nacional de Pesquisa de Pólen e Aerobiologia. A diferença da estação do pólen entre Aberdeen e Dundee provavelmente será muito pequena e insuficiente para afetar o tempo de exposição ao pólen.