Podłużne badanie wydychanego tlenku azotu u dzieci (LENOS)

Nasze hipotezy są takie, że będą różne wartości ENO, które korelują z utratą/zyskiem kontroli astmy oraz że zmienność ENO jest związana z ekspozycjami środowiskowymi, w tym dymem tytoniowym i pyłkami. Nasze pytania badawcze to:

1. Należy ustalić, jakie wartości lub procentowa zmiana ENO koreluje z uzyskaniem i utratą kontroli astmy
2. Aby określić, jak pomiary ENO różnią się u poszczególnych osób w okresie 12 miesięcy wśród dzieci w wieku 6-16 lat
3. Ustalenie, czy pomiary ENO różnią się w tym samym stopniu u dzieci ze stabilną astmą, bez astmy atopowej i bez astmy bez atopii
4. Aby określić, czy zmienność ENO koreluje z narażeniem środowiskowym, w tym dymem tytoniowym, pyłkami, zwierzętami domowymi, pleśnią i otaczającym NO2

Wstęp Astma jest powszechnym schorzeniem przewlekłym, które dotyka około miliona dzieci w Wielkiej Brytanii, a 5% wszystkich dzieci w Wielkiej Brytanii przepisuje kortykosteroidy wziewne (ICS) w celu złagodzenia objawów astmy. Wytyczne British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network z 2008 r. dotyczące postępowania w astmie zalecają stopniowe podejście do leczenia, tj. Nie ma definicji, które nasilenie lub czas trwania objawów powinno skłonić do przyspieszenia leczenia. Wytyczne sugerują podejście „prób i błędów” do zmniejszania leczenia u osób bezobjawowych. W XXI wieku leczenie astmy nadal opiera się na wysoce subiektywnych decyzjach klinicznych i istnieje pilna potrzeba opracowania biomarkera do kierowania leczeniem astmy. „Priorytety badań nad układem oddechowym w Wielkiej Brytanii” zalecają, że „konieczna jest rygorystyczna ocena wykorzystania nowych technologii do celów diagnostycznych i monitorowania [w astmie], na przykład wydychanego tlenku azotu”.

Niewielka liczba pionierskich badań miała na celu wykorzystanie ENO do kierowania leczeniem astmy i zostały one ostatnio zweryfikowane przez głównego wnioskodawcę. We wszystkich tych badaniach stwierdzono, że leczenie pod kontrolą ENO wiąże się z poprawą nadreaktywności oskrzeli, spirometrii lub ENO. Chociaż we wszystkich badaniach stwierdzono, że zarządzanie pod kontrolą ENO wiązało się z poprawą kontroli objawów, osiągnęło to znaczenie tylko w jednej z czterech badanych populacji. Dawka ICS była często znacznie wyższa u osób, u których leczenie było kierowane przez ENO. Jedną z możliwych przyczyn braku poprawy kontroli objawów pomimo zwiększonej dawki ICS jest to, że we wszystkich badaniach stosowano pojedynczą wartość odcięcia dla ENO w celu zwiększenia lub zmniejszenia dawki ICS; w tej sytuacji leczenie można przyspieszyć u osoby z minimalnymi objawami lub bez objawów, ale ze stosunkowo niewielkim wzrostem ENO. Stosowanie oddzielnych wartości ENO do zwiększania i zmniejszania leczenia może być bardziej skuteczne, a ostatnie badanie wykazało, że zmiany w sparowanych pomiarach ENO między -40% a +30% w stosunku do wartości wyjściowych nie wskazywały na poprawę lub utratę kontroli astmy. Ponadto około 10% osób z wysokim ENO nie ma eozynofilii w drogach oddechowych, aw tej podgrupie, u której występują niewielkie objawy astmy, ENO nie zmniejsza się po leczeniu ICS. Podczas gdy obecna literatura sugeruje, że ENO jest obiecującym biomarkerem astmy, dotychczasowe wyniki są sprzeczne i pozostają pytania. W szczególności nadal niezrozumiałe jest (i) jakie wartości ENO (lub zmiany w ENO) odpowiadają utracie lub poprawie kontroli astmy? (ii) zmienność ENO w czasie niezależna od astmy.

Nasze badanie będzie obejmowało rygorystyczną ocenę kliniczną uczestników i będzie miało dobrą moc statystyczną (słabość niektórych poprzednich badań). W proponowanym badaniu będziemy wykonywać pomiary ENO sześć razy w okresie 12 miesięcy u dobrze fenotypowanych dzieci z astmą, bez astmy atopowej i bez atopii bez astmy. Opiszemy zmiany ENO w kontekście kontroli astmy. Wykorzystamy wyniki do stworzenia serii wartości granicznych dla zmian w pomiarach ENO u dzieci; analogicznie do sygnalizacji świetlnej pojawi się zakres zielony (niewielka zmiana lub brak zmiany), zakres bursztynowy (nieznaczny wzrost ENO), zakres czerwony (znaczny wzrost ENO). To podejście „sygnalizacji świetlnej” do leczenia astmy jest analogiczne do obecnych planów leczenia astmy, w których wykorzystuje się pomiary objawów i przepływów szczytowych. Będziemy również informować o zmianach w ENO w kontekście atopii, a także narażenia środowiskowego, w tym dymu tytoniowego, pyłków, zwierząt domowych, pleśni i poziomu dwutlenku azotu (NO2). W przyszłości, we współpracy z kolegami z podstawowej opieki zdrowotnej, wykorzystamy te zakresy do zaprojektowania badań klinicznych, w których ENO będzie używany do bezpiecznego monitorowania astmy. Nasze dane zostaną również upublicznione i będą mogły zostać wykorzystane przez kolegów do zaprojektowania badań, w których ENO jest stosowany do zwiększania i zmniejszania leczenia kortykosteroidami u dzieci chorych na astmę.

c) Projekt i metody eksperymentu Projekt badania Protokół. Dwieście dzieci w wieku od 6 do 10 lat w momencie rekrutacji zostanie zrekrutowanych z lokalnych szkół. Wstępna ocena odbędzie się w szpitalu, a pozostałe pięć w szkole. We wstępnej ocenie fenotypowej zostaną uwzględnione: wzrost i waga, standardowy kwestionariusz oddechowy (ISAAC), test kontroli astmy dziecięcej (CACT) dla astmatyków, ENO, spirometria, odpowiedź na leki rozszerzające oskrzela i reaktywność nakłuć skóry. Podłużne pomiary ENO będą następnie wykonywane w odstępach dwóch miesięcy. Dzieci chore na astmę będą wypełniać CACT przy każdej ocenie, w której odnotowane zostaną również zmiany w lekach na astmę. Zdefiniowanym pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana ENO między ocenami, w których następuje zmiana kontroli astmy. Zdefiniowanym drugorzędowym punktem końcowym będzie zmienność ENO w ciągu 12 miesięcy.

Kwalifikowalność. Kwalifikujące się będą dzieci uczęszczające do szkół w mieście Aberdeen. Istnieje długa tradycja szkół Aberdonian i dzieci w wieku szkolnym uczestniczących w badaniach nad astmą i mamy szczęście, że przez ostatnie 40 lat mieliśmy wsparcie Rady Miasta Aberdeen, dyrektorów szkół, wychowawców klas, rodziców i dzieci. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​zbiorcza dystrybucja listów do rodziców za pośrednictwem wychowawców klas skutkuje stosunkowo niskimi wskaźnikami skolaryzacji. Dlatego spotkamy się z dyrektorami i przedstawicielami stowarzyszeń rodziców i nauczycieli, aby wyjaśnić cel badania, uzyskać ich zgodę i zamieścić artykuły w szkolnych biuletynach dla rodziców, zanim zwrócimy się do rodziców i dzieci. Dzieci w wieku poniżej 6 lat nie zostaną uwzględnione, ponieważ wykazaliśmy, że pomiarów ENO nie można uzyskać w większości tej młodej grupy wiekowej. Dzieci, które nie są w stanie zapewnić pomiaru ENO podczas wstępnej oceny, nie zostaną uwzględnione w przyszłych ocenach. W przypadku, gdy w pierwszym roku badania zostanie zrekrutowanych ze szkół niewiele dzieci z ciężką astmą (definiowaną jako BTS/SIGN krok 3 i 4), kohortę wzbogacimy o chorych na astmę ciężką zapisanych z klinik szpitalnych. Na początku badania uzyskana zostanie pisemna zgoda rodziców i ustna zgoda na każdą ocenę dziecka.

Kategoryzacja uczestników. Dzieci z astmą zostaną zdefiniowane jako te, które odpowiedziały twierdząco na oba pytania „czy Ty/Twoje dziecko kiedykolwiek chorowaliście na astmę?” oraz „czy ty/twoje dziecko mieliście świszczący oddech lub gwizdy w klatce piersiowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy?” Przewiduje się, że liczba dzieci z astmą nieatopową (tj. z astmą i ujemną reaktywnością skórną) będzie niewielka; w ostatecznej analizie i tylko wtedy, gdy liczba astmatyków nieatopowych jest wystarczająca, ustalimy, czy zmienność dla tej grupy jest inna dla astmatyków atopowych. Stabilną astmę definiuje się jako dziecko z astmą, u którego CACT pozostaje ≥19, a leczenie nie zmienia się w ciągu jednego miesiąca.

Kwestionariusze. Podczas rejestracji zostanie wypełniony zatwierdzony kwestionariusz używany w Międzynarodowym badaniu alergii i astmy u dzieci. Rodzice dzieci ze szkół podstawowych (w wieku ≤11 lat) wypełnią moduły dotyczące świszczącego oddechu, nieżytu nosa i egzemy w kwestionariuszu podstawowym dla dzieci w wieku 6-7 lat. Dzieci uczęszczające do szkół ponadgimnazjalnych (w wieku >12 lat) samodzielnie wypełnią moduły dotyczące świszczącego oddechu, nieżytu nosa i egzemy w kwestionariuszu podstawowym dla 13-14 latków. Dzieci z astmą również wypełnią CACT. Wynik CACT ≥19 zostanie zdefiniowany jako utrata kontroli astmy. Wynik CACT <16 zostanie użyty do zdefiniowania dobrej kontroli astmy i ma 79% ujemną wartość predykcyjną dla niekontrolowanej astmy zdefiniowanej przez lekarza. Narażenie na NO2 w pomieszczeniach zostanie ustalone za pomocą pytań dotyczących otwartych kominków gazowych i płyt grzewczych w domu. Bieżąca ekspozycja kota i psa zostanie zdefiniowana jako twierdząca odpowiedź na pytanie „Czy obecnie masz kota w domu?” i „Czy obecnie masz psa w domu?” Narażenie na pleśń zostanie określone na podstawie odpowiedzi na pytanie „Czy w domu jest widoczna wilgoć?” jeśli tak, to w którym pokoju?” Dom zostanie zdefiniowany jako miejsce zamieszkania, w którym dziecko spędza większą część tygodnia.

pomiary ENO. Przenośny analizator NO (MINO®, Aerocrine, Szwecja) będzie używany do pomiaru ENO zgodnie z zaleceniami producenta. W każdej szkole będzie używany ten sam MINO®, aby wyeliminować ryzyko potencjalnej zmienności pomiarów między analizatorami. Nasza grupa zatwierdziła już stosowanie MINO® do stosowania u dzieci. Dziecko zostanie poproszone o wdychanie przez analizator i powolne wydychanie, wykorzystując bodźce wzrokowe i słuchowe, z prędkością 50 ml/s przez sześć sekund. Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi11, podamy średnią ENO z trzech pomiarów w granicach 10% lub dwóch pomiarów w granicach 5% od siebie; podejście to minimalizuje wszelką nieodłączną zmienność pomiarów ENO spowodowaną samym analizatorem. Jeśli to możliwe, pomiary będą wykonywane dla każdego dziecka o tej samej porze dnia, co wyeliminuje jakąkolwiek możliwą dobową zmienność pomiarów ENO. Pomiary wydechu nie będą wykonywane u dzieci, które mają jednocześnie przeziębienie, ponieważ może to wpłynąć na wynik ENO.

Spirometria. Do fenotypowania uczestników badania zostanie wykorzystana spirometria. Standardowy przenośny pneumotachograf (ML3500, MicroLab) będzie kalibrowany i użytkowany zgodnie z zaleceniami producenta, z uwzględnieniem zaleceń międzynarodowych. Każde dziecko wykona trzy wymuszone manewry wydechowe, zostaną zidentyfikowane najwyższe wartości FEV1 i FVC, zarejestrowany zostanie stosunek FEV1 i FEV1/FVC.

Odpowiedź na lek rozszerzający oskrzela. Zmierzymy FEV1 przed i 15 minut po 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Reaktywność nakłucia skóry. Punktowy test skórny zostanie wykorzystany do określenia reaktywności na sierść kota, roztocza kurzu domowego, jaja kurze, pyłki drzew, tymotkę, sierść psa, sierść kota, Aspergillus i Alterneria (alergeny dostarczane przez ALK, Northampton). Wykorzystane zostaną pozytywne (10 mg/ml histaminy) i negatywne kontrole (0,9% roztwór soli). Atopia zostanie zdefiniowana jako co najmniej jeden bąbel o długości większej niż 2 mm w najdłuższej średnicy.

Stężenie NO2 w otoczeniu. Korzystając z sieci rurek dyfuzyjnych Aberdeen NO2, ocenimy prawdopodobne średnie tygodniowe narażenie na NO2 dla każdego dziecka w tygodniu, w którym wykonano pomiary. Zostanie to uzupełnione oceną narażenia na NO2 w pomieszczeniach na podstawie danych z kwestionariusza.

Ekspozycja na pyłki. Zostanie to zrobione poprzez przyjrzenie się przewidywalnej sezonowości produkcji pyłku, tj. Pyłek drzew marzec/kwiecień Pyłek traw czerwiec/lipiec. Stężenia pyłków nie są mierzone w Aberdeen, a stężenia w Dundee będą wykorzystywane jako ramy odniesienia i dostarczane za opłatą (500 GBP) przez National Pollen and Aerobiology Research Unit. Różnica w sezonie pylenia między Aberdeen i Dundee jest prawdopodobnie bardzo mała i niewystarczająca, aby wpłynąć na czas ekspozycji na pyłki.