Un estudio longitudinal del óxido nítrico exhalado en niños (LENOS)

Nuestras hipótesis son que habrá diferentes valores de ENO que se correlacionan con la pérdida/ganancia en el control del asma y que la variabilidad de ENO está relacionada con las exposiciones ambientales, incluido el humo del tabaco y el polen. Nuestras preguntas de investigación son:

1. Determine qué valores o % de cambio en ENO se correlacionan con la ganancia y la pérdida del control del asma
2. Para determinar cómo varían las mediciones de ENO dentro de un individuo durante un período de 12 meses entre niños de 6 a 16 años
3. Para determinar si las mediciones de ENO varían en el mismo grado para niños asmáticos estables, atópicos no asmáticos y no atópicos no asmáticos
4. Determinar si la variabilidad en ENO se correlaciona con las exposiciones ambientales, incluido el humo del tabaco, el polen, los animales domésticos, el moho y el NO2 ambiental.

Antecedentes El asma es una afección crónica común que afecta aproximadamente a un millón de niños en el Reino Unido y al 5% de todos los niños en el Reino Unido se les recetan corticosteroides inhalados (ICS) para paliar los síntomas del asma. Las pautas de 2008 de la British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network para el tratamiento del asma recomiendan un enfoque gradual para el tratamiento, es decir, el tratamiento se intensifica y se reduce a medida que los síntomas recidivan y remiten. No existe una definición de qué gravedad o duración de los síntomas deberían impulsar un tratamiento más intenso. La directriz sugiere un enfoque de "ensayo y error" para reducir el tratamiento en individuos sin síntomas. En el siglo XXI, el tratamiento del asma sigue estando basado en decisiones clínicas muy subjetivas y existe una necesidad apremiante de un biomarcador que guíe el tratamiento del asma. "Prioridades para la investigación respiratoria en el Reino Unido" recomienda que "se necesita una evaluación rigurosa del uso de nuevas tecnologías con fines de diagnóstico y seguimiento [en el asma], por ejemplo, el óxido nítrico exhalado".

Un pequeño número de estudios pioneros han buscado usar ENO para guiar el tratamiento del asma, y ​​estos han sido revisados ​​recientemente por el solicitante principal. Todos estos estudios encuentran que el tratamiento guiado por ENO está asociado con mejoras en la hiperreactividad bronquial, la espirometría o ENO. Aunque todos los estudios encontraron que el manejo guiado por ENO se asoció con un mejor control de los síntomas, esto solo alcanzó significación en una de las cuatro poblaciones estudiadas. La dosis de ICS fue a menudo considerablemente más alta en individuos en los que el tratamiento fue guiado por ENO. Una posible razón de la falta de mejor control de los síntomas a pesar del aumento de la dosis de ICS es que todos los estudios utilizaron un único valor de corte para ENO para aumentar o disminuir el tratamiento con ICS; en esta situación, el tratamiento puede intensificarse en un individuo con síntomas mínimos o sin síntomas, pero con un aumento relativamente pequeño de ENO. El uso de valores de ENO separados para intensificar y reducir el tratamiento puede ser más efectivo, y un estudio reciente encontró que los cambios en las mediciones de ENO pareadas entre -40% y +30% desde el inicio no indicaron ganancia o pérdida del control del asma. Además, aproximadamente el 10 % de las personas con ENO alto no tienen eosinofilia en las vías respiratorias y en este subgrupo, que tiene síntomas menores de asma, la ENO no se reduce con el tratamiento con ICS. Si bien la literatura actual sugiere que ENO es un biomarcador prometedor para el asma, los hallazgos hasta la fecha son contradictorios y quedan preguntas. En particular, lo que aún no se entiende es (i) ¿qué valores de ENO (o cambio en ENO) se corresponden con la pérdida o ganancia en el control del asma? (ii) la variabilidad de ENO a lo largo del tiempo independientemente del asma.

Nuestro estudio incluirá una evaluación clínica rigurosa de los participantes y tendrá un buen poder estadístico (una debilidad de algunos estudios anteriores). En el estudio propuesto, realizaremos mediciones de ENO en seis ocasiones durante un período de 12 meses en niños asmáticos, atópicos no asmáticos y no asmáticos no atópicos con buen fenotipo. Describiremos los cambios en ENO en el contexto del control del asma. Usaremos los resultados para producir una serie de puntos de corte para el cambio en las mediciones de ENO en niños; De manera análoga a los semáforos, habrá un rango verde (poco o ningún cambio), un rango ámbar (ligero aumento en ENO), un rango rojo (aumento significativo en ENO). Este enfoque de "semáforo" para el control del asma es análogo a los planes actuales de control del asma en los que se utilizan los síntomas y las mediciones de los flujos máximos. También informaremos sobre los cambios en ENO en el contexto de la atopia y también las exposiciones ambientales, incluidos el humo del tabaco, el polen, los animales domésticos, el moho y los niveles ambientales de dióxido de nitrógeno (NO2). En el futuro, y en colaboración con colegas de atención primaria, utilizaremos estos rangos para diseñar ensayos clínicos en los que se utilice ENO para controlar el asma de forma segura. Nuestros datos también se harán públicos y podrían ser utilizados por colegas para diseñar estudios en los que ENO se use para aumentar y disminuir el tratamiento con corticosteroides en niños asmáticos.

c) Diseño experimental y métodos Diseño del estudio Protocolo. Doscientos niños de edades comprendidas entre 6 y 10 años en el momento de la inscripción serán reclutados de las escuelas locales. La valoración inicial se realizará en el hospital y las cinco restantes en el colegio. Se incluirá lo siguiente en la evaluación de fenotipado inicial: altura y peso, un cuestionario respiratorio estándar (ISAAC), Child Asthma Control Test (CACT) para asmáticos, ENO, espirometría, en respuesta broncodilatadora y reactividad al pinchazo en la piel. A partir de entonces, se tomarán mediciones longitudinales de ENO a intervalos de dos meses. Los niños asmáticos completarán un CACT en cada evaluación donde también se registrarán los cambios en la medicación para el asma. El punto final primario definido es el cambio en ENO entre evaluaciones donde cambia el control del asma. El punto final secundario definido será la variabilidad en ENO durante 12 meses.

Elegibilidad. Los niños que asisten a escuelas en la ciudad de Aberdeen serán elegibles. Hay una larga tradición de escuelas y escolares de Aberdonian que participan en estudios sobre el asma y somos afortunados de haber contado con el apoyo del Ayuntamiento de Aberdeen, los directores, los maestros de clase, los padres y los niños durante los últimos 40 años. Nuestra experiencia es que la distribución general de cartas a los padres a través de los maestros de clase da como resultado tasas de inscripción relativamente bajas. Por lo tanto, nos reuniremos con los directores y representantes de las asociaciones de padres y maestros para explicar el propósito del estudio, obtener su aprobación e incluir artículos en los boletines escolares para padres antes de acercarnos a los padres y los niños. No se incluirán niños menores de 6 años ya que hemos demostrado que las mediciones de ENO no se pueden obtener en la mayoría de este grupo de edad joven. Los niños que no puedan proporcionar una medida ENO en la evaluación inicial no se incluirán en evaluaciones futuras. En el caso de que se recluten en las escuelas pocos niños con asma grave (definida como paso 3 y 4 del tratamiento BTS/SIGN) en el primer año del estudio, enriqueceremos la cohorte con asmáticos graves inscritos en clínicas hospitalarias. Al comienzo del estudio, se obtendrá el consentimiento por escrito de los padres y el asentimiento verbal para cada evaluación del niño.

Categorización de los participantes. Los niños con asma se definirán como aquellos con respuestas afirmativas a ambas preguntas "¿usted/su hijo ha tenido asma alguna vez?" y "¿usted/su hijo ha tenido sibilancias o silbidos en el pecho durante los últimos 12 meses?" Se prevé que el número de niños asmáticos no atópicos (es decir, asma y reactividad cutánea negativa al pinchazo) sea pequeño; en última instancia, y sólo si el número de asmáticos no atópicos es suficiente, determinaremos si la variabilidad de este grupo difiere para los asmáticos atópicos. Un asmático estable se definirá como un niño asmático donde el CACT permanece ≥19 y el tratamiento no cambia durante un mes.

Cuestionarios. En el momento de la inscripción, se completará un cuestionario validado utilizado para el Estudio Internacional de Alergia y Asma en Niños. Los padres de niños de escuela primaria (edad ≤11 años) completarán los módulos de sibilancias, rinitis y eccema en el cuestionario básico para niños de 6 a 7 años. Los niños que asisten a escuelas secundarias (mayores de 12 años) completarán ellos mismos los módulos de sibilancias, rinitis y eczema en el cuestionario básico para niños de 13-14 años. Los niños asmáticos también completarán el CACT. Una puntuación CACT de ≥19 se definirá como pérdida del control del asma. Se utilizará una puntuación CACT de <16 para definir un buen control del asma y tiene un valor predictivo negativo del 79 % para el asma no controlada definida por el médico. La exposición al NO2 en interiores se determinará mediante preguntas relacionadas con fuegos abiertos de gas y cocinas en el hogar. La exposición actual a perros y gatos se definirá como una respuesta afirmativa a las preguntas "¿Actualmente tienes un gato en casa?" y "¿Actualmente tienes un perro en casa?" La exposición al moho se determinará a partir de la respuesta a la pregunta "¿Hay humedad visible dentro de la casa?" si es así, ¿qué habitación?" El hogar se define como la residencia donde el niño pasa la mayor parte de la semana.

Mediciones ENO. Se utilizará un analizador de NO portátil (MINO®, Aerocrine, Suecia) para medir ENO de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se utilizará el mismo MINO® para cada escuela para eliminar el riesgo de posible variabilidad de las mediciones entre analizadores. Nuestro grupo ya ha validado el uso del MINO® para uso en niños. Se le pedirá al niño que inhale a través del analizador y que exhale lentamente, utilizando los incentivos visuales y auditivos, a 50 ml/s durante seis segundos. De acuerdo con las pautas internacionales11, reportaremos el ENO promedio de tres mediciones dentro del 10 % o dos mediciones dentro del 5 % entre sí; este enfoque minimiza cualquier variabilidad inherente en las mediciones de ENO debido al propio analizador. Las mediciones se tomarán a la misma hora del día para cada niño, si es posible, y esto eliminará cualquier posible variabilidad diurna en las mediciones de ENO. No se tomarán medidas exhaladas en niños que tengan un resfriado concurrente ya que esto puede afectar el resultado de ENO.

Espirometría. La espirometría se utilizará para determinar el fenotipo de los participantes del estudio. Se calibrará y utilizará un neumotacógrafo portátil estándar (ML3500, MicroLab) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, se seguirán las recomendaciones internacionales. Cada niño realizará tres maniobras de espiración forzada, se identificarán los valores más altos de FEV1 y FVC, se registrará el FEV1 y la relación FEV1/FVC.

Respuesta broncodilatadora. Mediremos FEV1 antes y 15 minutos después de 200 micorg salbutaom (medio/espaciador).

Reactividad al pinchazo en la piel. La prueba de punción cutánea se utilizará para determinar la reactividad a la caspa de gato, los ácaros del polvo doméstico, el huevo de gallina, el polen de árboles, el pasto timothy, la caspa de perro, la caspa de gato, Aspergillus y Alterneria (alérgenos proporcionados por ALK, Northampton). Se utilizarán controles positivo (histamina 10 mg/ml) y negativo (solución salina al 0,9 %). La atopia se definirá como al menos una roncha que mide más de 2 mm de diámetro mayor.

Concentración de NO2 ambiental. Usando la red de tubos de difusión de NO2 de Aberdeen, evaluaremos la exposición semanal promedio probable de NO2 para cada niño en la semana en la que se realizaron sus mediciones. Esto se complementará con una evaluación de la exposición al NO2 en interiores a partir de los datos del cuestionario.

Exposición al polen. Esto se hará observando la estacionalidad predecible de la producción de polen, es decir. Polen de árboles Marzo/Abril Polen de hierba Junio/Julio. Las concentraciones de polen no se miden en Aberdeen y las concentraciones en Dundee se utilizarán como marco de referencia y se proporcionarán al costo (£ 500) por la Unidad Nacional de Investigación de Aerobiología y Polen. Es probable que la diferencia de la temporada de polen entre Aberdeen y Dundee sea muy pequeña e insuficiente para afectar el momento de la exposición al polen.