機能性便秘における回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤の効果

研究期間 最初の患者が登録された推定日: 2010 年 1 月 研究デザイン これは、胃、腸、および胃に対する A3309 の効果を評価する、単一施設、無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、用量反応、薬力学および薬物動態学的研究です。機能性便秘患者における結腸通過。 10 mg または 20 mg の A3309 または対応するプラセボを、1 日 1 回、連続 14 日間経口投与します。

目的 機能性便秘患者の小腸および全体的な結腸通過および腸機能に対する A3309 の用量関連効果を評価すること。

計画されている患者数 各治療グループに機能性便秘の完了した女性患者 12 名、合計 36 名の患者。

診断と主な適格基準 機能性便秘と診断された女性患者は、メイヨー クリニックのエリア内に設置される公共広告または対象を絞った情報レターの郵送によって地域社会から募集されます。

方法論 機能性便秘患者は、適格性についてスクリーニングされ、事前スクリーニング対話中および最初の訪問 1 スクリーニング中に研究について知らされます。

訪問 1 から 7 ～ 14 日以内に、適格な患者は、In111 カプセル摂取後 4 時間および 24 時間後にのみ取得される画像による簡易シンチグラフィー検査のために再検査を受けます。 投薬研究のための無作為化の資格を得るには、24 時間後の幾何中心が 2.30 以下でなければなりません。 割り当てられた薬剤は、10 または 20 mg の A3309 またはプラセボで、1 日 1 回連続 14 日間経口投与されます。 治療グループへの割り当ては隠蔽されます。

妊娠の可能性のあるすべての女性に対して尿妊娠検査を訪問1で実施し、訪問2と訪問4での短縮検査と治験後の薬物輸送シンチグラフィー検査の両方について口から同位体を受け取る前の48時間以内に再度実施する。両側卵管結紮術、子宮摘出術、または閉経後の女性はこの検査が免除されることに注意してください。

患者は、連続11日間、自宅で治験薬を服用します。 研究薬は、チャールトン 7 臨床研究ユニット (CRU) で訪問 4、5、6 時に投与されます。この日は、胃、小腸、および結腸での固形物の通過のシンチグラフィーによる評価が、全投与期間中 48 時間にわたって行われます。連続 14 日間。

訪問 6 から 7 ～ 10 日以内に、患者は最終的な安全性モニタリング、退室身体検査、研究スタッフとの面接のためにチャールトン 7 CRU に戻ります。

治験薬、用量および投与方法

患者は、15 mg または 20 mg の A3309 またはプラセボを連続 11 日間経口投与し、投与 12 日目に治験後の薬物輸送シンチグラフィーについて報告します。 研究薬は、来院 4 で In111 カプセルとともに 1 回投与され、来院 5 および 6 でカメラ画像が取得される直前に 1 回投与されます。 研究薬は、12～14日目に看護師によってCharlton 7 CRUで投与されます。

治療期間

A3309 または対応するプラセボは、1 日 1 回連続 14 日間経口投与されます。

研究への患者の参加期間

各患者は、約 31 日から 41 日の間、クリニックに 7 回来院します。

有効性評価

• 小腸および結腸通過のシンチグラフィー
• 腸パターン日記を使用した排便の頻度と一貫性の評価

薬物動態分析 薬物動態（PK）パラメーターの分析のための血液サンプルは、訪問 4 の投与前と投与後 30、60、90、120、150、180、210、および 240 分に採取されます。 PKパラメータが分析されます。

安全性評価

次の安全性評価が実行されます。

• 全血球計算（CBC）、包括的代謝パネル（CMP）、凝固検査（PTおよびAPTT）、および尿検査（UA）を含む臨床検査（UA）は、訪問1の研究開始時、訪問6の通過シンチグラフィーの完了および最終投与時に実施されます。研究薬の投与、および訪問7の研究完了。 乱用薬物の尿スクリーニングは、訪問 1 の研究登録時に 1 回実行されます。
• 訪問 1 の研究開始時、訪問 6 の研究後の投薬トランジットシンチグラフィーの完了時、および訪問 7 の研究完了時に 12 誘導 ECG を実施しました。
• 訪問 1 の研究開始時および訪問 7 の研究完了時の研究医師による身体検査。
• 来院時のバイタルサイン（体温、脈拍、血圧、呼吸数など）
• 尿妊娠検査は、訪問1の研究登録時と、訪問2と訪問4のそれぞれの短縮トランジットシンチグラフィーおよび研究後の投薬トランジットシンチグラフィー中に放射線を受ける前の48時間以内に実施されました。
• 毎回の来院時に併用薬や有害事象についての問診

統計的方法 共分散分析 (ANCOVA) を使用して、治療グループ間の通過パラメーターを比較します。 分析に含めると考慮される共変量は、年齢と肥満指数 (BMI) です。 必要に応じて、測定された体積の分布における潜在的な歪度に対する適切な変換を使用することができます (ランクまたは対数体積に関する ANCOVA など)。

ANCOVA が 0.10 以下の p 値を示した場合、10 mg および 20 mg の用量の両方をプラセボと比較します (ダネット検定による 2 つのペア比較を補正するための p 値は 0.025 以下)。 各二次エンドポイントは A3309 の効果に関する個別の仮説を評価するため、複数の種類のエンドポイントをテストするためのアルファ レベルの調整は予想されず、各 ANCOVA モデルでは両側有意水準 0.05 が使用されます。

統計的検出力 研究室で同じ方法を使用して取得されたデータに基づくと、グループあたり 12 人の患者のサンプル サイズにより、主要エンドポイントである 24 時間の結腸通過における約 27% ～ 37% の差異を検出するための 80% の検出力が得られます。 この変化の大きさは臨床的に重要であると考えられます。

PK 分析 血漿濃度対時間曲線は、線形/線形スケールと log10/線形スケールの両方で対象ごとにプロットされます。 平均血漿濃度対時間曲線も用量レベル別に表示されます。 要約統計量 (n、平均、SD、最小値、中央値、最大値、幾何平均、および変動係数) は、用量レベルごとの各時点での血漿濃度について計算されます。

すべての薬物動態パラメーターについて、要約統計量 (n、平均、SD、最小値、中央値、最大値、幾何平均、変動係数) が用量レベルごとに表示されます。 Tmax については、幾何平均と変動係数は計算されません。 変動係数は次の式を使用して計算されます: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 ここで、SD=自然対数変換されたデータの標準偏差。

分析データセット 一次分析は、治療意図 (ITT) パラダイムに従い、無作為化されたすべての患者が分析に含まれます。 欠損応答値を持つ患者には、全体 (非欠損データを持つ患者) の平均値と、ANCOVA 残差分散自由度の対応する調整 (代入された欠損値ごとに 1 を減算) を介して欠損値が代入されます。

安全性データは治験薬の投与を受けるすべての患者に提示されます。