Efeito do Inibidor do Transportador de Ácido Biliar Ileal na Constipação Funcional

Período do estudo Data estimada do primeiro paciente inscrito: janeiro de 2010 Desenho do estudo Este é um estudo de centro único, randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, resposta à dose, estudo farmacodinâmico e farmacocinético avaliando os efeitos do A3309 no estômago, intestino e Trânsito colônico em pacientes com constipação funcional. Doses de 10 ou 20 mg de A3309 ou placebo correspondente serão administradas oralmente uma vez ao dia por quatorze (14) dias consecutivos.

Objetivo Avaliar os efeitos relacionados à dose de A3309 no intestino delgado e no trânsito colônico geral e na função intestinal em pacientes com constipação funcional.

Número de pacientes planejados Doze pacientes completas do sexo feminino com constipação funcional em cada grupo de tratamento para um total de 36 pacientes.

Diagnóstico e principais critérios de elegibilidade Pacientes do sexo feminino com diagnóstico de constipação funcional serão recrutadas na comunidade local por anúncio público colocado nas áreas da Mayo Clinic ou por correspondência direcionada de uma carta informativa.

Metodologia Os pacientes com constipação funcional serão avaliados quanto à elegibilidade e informados sobre o estudo durante o diálogo de pré-triagem e também na triagem inicial da Visita 1.

Dentro de sete (7) a quatorze (14) dias da Visita 1, os pacientes elegíveis retornarão para um teste de cintilografia abreviado com imagens obtidas apenas 4 e 24 horas após a ingestão da cápsula In111. Um centro geométrico em 24 horas deve ser menor ou igual a 2,30 para se qualificar para randomização para estudar a medicação. A medicação designada é 10 ou 20 mg de A3309 ou placebo administrado por via oral uma vez ao dia por quatorze (14) dias consecutivos. A alocação ao grupo de tratamento será ocultada.

Um teste de gravidez de urina será realizado para todas as mulheres com potencial para engravidar na Visita 1 e novamente dentro das 48 horas anteriores ao recebimento dos isótopos por via oral para os testes de cintilografia de trânsito de medicação abreviada e pós-estudo na Visita 2 e na Visita 4 Observe que mulheres com status pós-laqueadura tubária bilateral, histerectomia ou pós-menopausa estão isentas deste teste.

Os pacientes tomarão a medicação do estudo em casa por onze (11) dias consecutivos. A medicação do estudo será administrada na Charlton 7 Clinical Research Unit (CRU) na Visita 4, 5 e 6, os dias de avaliação cintilográfica do estômago, intestino delgado e trânsito colônico de sólidos realizados durante um período de 48 horas para um período total de dosagem de catorze (14) dias consecutivos.

Dentro de sete (7) a dez (10) dias da Visita 6, os pacientes retornarão ao Charlton 7 CRU para monitoramento de segurança final e um exame físico de saída e entrevista com a equipe do estudo.

Produto experimental, dosagem e modo de administração

Os pacientes tomarão 15 ou 20 mg de A3309 ou placebo administrados por via oral por onze (11) dias consecutivos e relatarão para cintilografia de trânsito de medicação pós-estudo no dia doze (12) da dosagem. A medicação do estudo será administrada uma vez com a cápsula In111 na Visita 4 e uma vez imediatamente antes das imagens da câmera obtidas nas Visitas 5 e 6. A medicação do estudo será administrada em Charlton 7 CRU por uma enfermeira nos dias 12-14.

Duração do tratamento

A3309 ou placebo correspondente serão administrados oralmente uma vez ao dia por quatorze (14) dias consecutivos.

Duração do envolvimento dos pacientes no estudo

Cada paciente comparecerá a sete (7) consultas na clínica durante um período de cerca de trinta e um (31) a quarenta e um (41) dias.

Avaliações de eficácia

• Cintilografia do intestino delgado e trânsito colônico
• Avaliação da frequência e consistência das fezes usando o Diário do Padrão Intestinal

Análise farmacocinética Amostras de sangue para análise dos parâmetros farmacocinéticos (PK) serão coletadas na Visita 4, antes da dosagem e 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 e 240 minutos após a dose. Os parâmetros PK serão analisados.

Avaliações de segurança

As seguintes avaliações de segurança serão realizadas:

• Testes laboratoriais de segurança, incluindo hemograma completo (CBC), painel metabólico abrangente (CMP), estudos de coagulação (PT e APTT) e exame de urina (UA) realizados na entrada do estudo na Visita 1, conclusão da cintilografia de trânsito na Visita 6 e dose final da medicação do estudo e conclusão do estudo da Visita 7. Uma triagem de urina para drogas de abuso será realizada uma vez na entrada do estudo na Visita 1.
• Um ECG de 12 derivações realizado na entrada do estudo da Visita 1, conclusão da visita 6 da cintilografia de trânsito de medicação pós-estudo e conclusão do estudo da Visita 7.
• Um exame físico por um médico do estudo na entrada do estudo na Visita 1 e na conclusão do estudo na Visita 7.
• Sinais vitais (incluindo temperatura, pulso, pressão arterial e frequência respiratória) em todas as visitas
• Testes de gravidez de urina realizados na entrada do estudo na Visita 1 e dentro de 48 horas antes do recebimento da radiação durante a cintilografia de trânsito abreviado e a cintilografia de trânsito de medicação pós-estudo na Visita 2 e Visita 4, respectivamente
• Entrevista para medicações concomitantes e eventos adversos em todas as visitas

Métodos estatísticos Uma análise de covariância (ANCOVA) será usada para comparar os parâmetros de trânsito entre os grupos de tratamento. As covariáveis ​​consideradas para inclusão nas análises são idade e índice de massa corporal (IMC). Se necessário, uma transformação adequada para assimetria potencial nas distribuições de volumes medidos pode ser usada (por exemplo, ANCOVA em fileiras ou volumes de log).

Se ANCOVA mostrar um valor de p menor ou igual a 0,10, as doses de 10 mg e 20 mg serão comparadas ao placebo (valor de p menor ou igual a 0,025 para corrigir comparações de 2 pares pelo Teste de Dunnett). Uma vez que cada um dos endpoints secundários avalia uma hipótese separada sobre os efeitos do A3309, nenhum ajuste no nível alfa para testar vários tipos de endpoints é antecipado, e um nível de significância bilateral de 0,05 será usado em cada modelo ANCOVA.

Poder estatístico Com base nos dados adquiridos usando os mesmos métodos em laboratório, o tamanho da amostra de 12 pacientes por grupo fornece 80% de poder para detectar diferenças de aproximadamente 27% a 37% no trânsito colônico em 24 horas, o endpoint primário. Esta magnitude de alteração é considerada clinicamente significativa.

Análises farmacocinéticas Curvas de concentração plasmática versus tempo serão plotadas para cada indivíduo, em escalas linear/linear e log10/linear. As curvas de concentração plasmática média versus tempo também serão apresentadas por nível de dose. Estatísticas resumidas (n, média, DP, mínimo, mediano, máximo, média geométrica e coeficiente de variação) serão calculadas para concentrações plasmáticas em cada ponto de tempo por nível de dose.

Estatísticas resumidas (n, média, DP, mínimo, mediano, máximo, média geométrica e coeficiente de variação) serão apresentadas para todos os parâmetros farmacocinéticos por nível de dose. A média geométrica e o coeficiente de variação não serão calculados para Tmax. O coeficiente de variação será calculado usando a seguinte fórmula: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 onde SD=desvio padrão dos dados naturais-logaritmicamente transformados.

Conjuntos de dados de análise As análises primárias seguirão o paradigma de intenção de tratar (ITT) com todos os pacientes randomizados incluídos nas análises. Esses pacientes com valores de resposta ausentes terão seus valores ausentes imputados por meio da média geral (pacientes com dados não ausentes) e um ajuste correspondente nos graus de liberdade da variância do erro residual ANCOVA (subtraindo um para cada valor ausente imputado).

Os dados de segurança serão apresentados para todos os pacientes que receberam o produto experimental.