기능성 변비에서 Ileal Bile Acid Transporter Inhibitor의 효과
회장 담즙산 수송 억제제인 A3309가 여성 기능성 변비 환자의 위장관 및 결장 운동 기능에 미치는 영향
연구 개요
상세 설명
연구 기간 첫 번째 환자 등록 예상 날짜: 2010년 1월 연구 설계 이것은 단일 센터, 무작위, 병렬 그룹, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 반응, 약력학 및 약동학 연구로 A3309가 위, 장 및 기능성 변비 환자의 대장 통과. A3309 10mg 또는 20mg 또는 이에 상응하는 위약을 14일 연속 1일 1회 경구 투여합니다.
목적 기능성 변비가 있는 환자의 소장 및 전반적인 결장 통과 및 장 기능에 대한 A3309의 용량 관련 효과를 평가합니다.
계획된 환자 수 총 36명의 환자에 대해 각 치료군에서 기능적 변비가 있는 12명의 완료 여성 환자.
진단 및 주요 적격 기준 기능성 변비 진단을 받은 여성 환자는 Mayo Clinic 지역에 게시된 공공 광고 또는 정보 편지의 대상 우편 발송을 통해 지역 사회에서 모집됩니다.
방법론 기능적 변비가 있는 환자는 적격성에 대해 선별되고 사전 선별 대화 중에 그리고 초기 방문 1 선별에서 연구에 대한 정보를 받게 됩니다.
1차 방문 후 칠(7) ~ 십사(14)일 이내에 자격이 있는 환자는 In111 캡슐 섭취 후 4시간 및 24시간에 얻은 이미지로 축약된 신티그래피 테스트를 위해 돌아올 것입니다. 24시간에서의 기하학적 중심은 2.30보다 작거나 같아야 약물 연구를 위한 무작위 배정에 적합합니다. 지정된 약물은 A3309 10mg 또는 20mg 또는 위약으로 연속 14일 동안 매일 1회 경구 투여됩니다. 치료 그룹에 대한 할당은 숨겨집니다.
방문 1 및 방문 2 및 방문 4에서 약식 및 연구 후 약물 통과 신티그라피 테스트 모두에 대해 입으로 동위원소를 수령하기 전 48시간 이내에 임신 가능성이 있는 모든 여성에 대해 소변 임신 테스트를 수행할 것입니다. . 양측 난관 결찰술, 자궁 절제술 또는 폐경 후 상태인 여성은 이 테스트에서 제외됩니다.
환자는 연속 11일 동안 집에서 연구 약물을 복용하게 됩니다. 연구 약물은 총 투약 기간 동안 48시간 동안 수행된 고형물의 위, 소장 및 결장 통과의 신티그래픽 평가일인 방문 4, 5 및 6일에 Charlton 7 임상 연구 단위(CRU)에서 투여될 것입니다. 연속 14일.
방문 6의 칠(7) 내지 십(10)일 이내에, 환자는 최종 안전성 모니터링 및 출구 신체 검사 및 연구 직원과의 인터뷰를 위해 Charlton 7 CRU로 돌아올 것이다.
연구 제품, 용량 및 투여 방식
환자는 15 또는 20mg의 A3309 또는 위약을 연속 11일 동안 경구 투여하고 투약 12일에 연구 후 약물 통과 신티그래피에 대해 보고합니다. 연구 약물은 방문 4에서 In111 캡슐로 한 번, 방문 5 및 6에서 얻은 카메라 이미지 직전에 한 번 투여됩니다. 연구 약물은 12-14일에 간호사가 Charlton 7 CRU에서 투여할 것입니다.
치료 기간
A3309 또는 일치하는 위약은 14일 연속 1일 1회 경구 투여됩니다.
환자가 연구에 참여하는 기간
각 환자는 약 삼십일(31)일에서 사십일(41)일 동안 병원을 7번 방문하게 됩니다.
효능 평가
- 신티그래픽 소장 및 결장 통과
- 배변 패턴 다이어리를 이용한 배변 빈도 및 일관성 평가
약동학 분석 약동학(PK) 매개변수 분석을 위한 혈액 샘플은 방문 4, 투약 전 및 투약 후 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 및 240분에 수집될 것입니다. PK 매개변수가 분석됩니다.
안전성 평가
다음과 같은 안전성 평가가 수행됩니다.
- 전체 혈구 수(CBC), 종합 대사 패널(CMP), 응고 연구(PT 및 APTT) 및 방문 1 연구 항목, 통과 신티그래피의 방문 6 완료 및 최종 용량에서 수행된 소변 검사(UA)를 포함하는 실험실 안전 테스트 연구 약물 투여 및 방문 7 연구 완료. 남용 약물에 대한 소변 스크리닝은 방문 1 연구 항목에서 한 번 수행됩니다.
- 방문 1 연구 항목, 연구 후 약물 전달 신티그래피의 방문 6 완료 및 방문 7 연구 완료에서 수행된 12-리드 ECG.
- 방문 1 연구 시작 및 방문 7 연구 완료 시 연구 의사에 의한 신체 검사.
- 방문할 때마다 활력 징후(체온, 맥박, 혈압 및 호흡수 포함)
- 방문 1 연구 항목 및 방문 2 및 방문 4에서 축약된 통과 신티그래피 및 연구 후 약물 통과 신티그래피 동안 방사선을 받기 전 48시간 이내에 각각 수행된 소변 임신 테스트
- 방문할 때마다 병용 약물 및 부작용에 대한 면담
통계적 방법 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 치료군 사이의 이동 매개변수를 비교합니다. 분석에 포함하기 위해 고려되는 공변량은 연령 및 체질량 지수(BMI)입니다. 필요한 경우 측정된 볼륨 분포의 잠재적 왜곡에 대한 적절한 변환을 사용할 수 있습니다(예: 순위 또는 로그 볼륨에 대한 ANCOVA).
ANCOVA가 0.10 이하의 p 값을 나타내면, 10 mg 및 20 mg 용량 모두 위약과 비교될 것입니다(Dunnett's Test에 의한 2 쌍별 비교를 수정하기 위해 0.025 이하의 p 값). 각각의 2차 종료점은 A3309의 효과에 관한 별도의 가설을 평가하기 때문에 여러 유형의 종료점을 테스트하기 위한 알파 수준의 조정이 예상되지 않으며 각 ANCOVA 모델에서 양측 유의 수준 0.05가 사용됩니다.
통계적 검정력 실험실에서 동일한 방법을 사용하여 수집한 데이터를 기반으로, 그룹당 12명의 환자 표본 크기는 1차 평가변수인 24시간에 결장 이동에서 약 27%에서 37%의 차이를 감지할 수 있는 80% 검정력을 제공합니다. 이 정도의 변화는 임상적으로 중요한 것으로 간주됩니다.
PK 분석 혈장 농도 대 시간 곡선은 각 대상에 대해 선형/선형 및 log10/선형 척도로 플롯될 것입니다. 평균 혈장 농도 대 시간 곡선도 용량 수준으로 표시됩니다. 요약 통계(n, 평균, SD, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균 및 변동 계수)는 용량 수준별로 각 시점에서 혈장 농도에 대해 계산됩니다.
요약 통계(n, 평균, SD, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균 및 변동 계수)는 용량 수준별로 모든 약동학 매개변수에 대해 제시됩니다. 기하 평균 및 변동 계수는 Tmax에 대해 계산되지 않습니다. 변동 계수는 다음 공식을 사용하여 계산됩니다. CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 여기서 SD는 자연 대수 변환된 데이터의 표준 편차입니다.
분석 데이터 세트 1차 분석은 분석에 포함된 모든 환자를 무작위로 포함하여 치료 의도(ITT) 패러다임을 따를 것입니다. 응답 값이 누락된 환자는 전체(비결측 데이터가 있는 환자) 평균을 통해 결측값이 귀속되고 ANCOVA 잔차 오차 분산 자유도에서 해당 조정이 적용됩니다(각 결측값에 대해 1씩 빼기).
연구 제품을 받는 모든 환자에 대해 안전성 데이터가 제공됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, 미국, 55905
- Mayo Clinic
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
- 만 18세 이상 만 65세 이하 여성
다음 중 2가지 이상으로 정의되는 기능성 변비 진단:
- 일주일에 3회 미만의 자발적인 완전한 배변
- 시간의 25% 이상 단단하거나 울퉁불퉁한 변
- 시간의 25% 이상 배변 중 긴장
- 배설 장애의 가능성을 배제하기 위해 지난 2년 이내에 파일에 있거나 선별 검사에서 수행된 정상적인 직장 검사 결과. 검사는 휴식 시 높은 괄약근 긴장도, 회음부 하강 및 경련 실패, 치골직장근의 압통 또는 역설적 수축과 같은 배출 장애를 암시하는 소견을 배제해야 합니다.
가임 여성(양쪽 난관 결찰술, 자궁절제술 또는 폐경을 경험하지 않은 여성)은 연구 중에 허용되는 피임 방법을 사용해야 합니다. 허용되는 방법은 외과적 살균, 경구 피임약, Norplant 및 Depo-Provera와 같은 호르몬 방법, 콘돔 및 살정제와 같은 이중 장벽 방법 및 IUD입니다.
금욕 여성은 연구 중에 성적으로 활발해지면 이중 장벽 방법을 사용하는 데 동의하는 경우 참여할 수 있습니다.
- 연구 절차가 수행되기 전에 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
제외 기준
- 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자
- 변비 이외의 위장관계 또는 기능적 위장 장애에 영향을 미치는 구조적 또는 대사적 질병/상태. 긴 버전의 BDQ는 환자에게 변비가 있는지 확인하는 데 사용됩니다.
방문 1 48시간 전에 모든 약물을 철회할 수 없음; 완하제, 마그네슘 또는 알루미늄 함유 제산제를 포함하되 이에 국한되지 않는 위장관 이동을 변경하는 모든 약물. 프로키네틱스, 에리스로마이신, 마취제, 항콜린제, 삼환계 항우울제 및 SNRI; 아편제, NSAID 및 COX-2 억제제(참고: 타이레놀은 허용됨), GABA 유발제 및 벤조디아제핀을 포함한 진통제.
참고: 다른 모든 병용 약물은 연구 의사가 사례별로 검토합니다.
- 임상적 증거(과거 의료 기록의 임상적으로 유의한 비정상적인 신체 검사, ECG 또는 실험실 검사 결과를 포함하되 이에 국한되지 않음) 또는 심각한 심혈관, 호흡기, 신장, 간, 위장관 질환을 나타낼 수 있는 현재 임상적으로 중요한 비정상적인 신체 검사 또는 실험실 검사 결과 , 연구 목적을 방해하는 혈액학적, 신경학적, 정신과적 또는 기타 질병. 실험실 검사 결과가 비정상적이고 임상적으로 중요한 경우 PI의 재량에 따라 1회 반복할 수 있습니다. 실험실 테스트 결과가 비정상적이고 임상적으로 중요한 경우 환자는 연구를 중단하고 추가 평가를 위해 주치의에게 의뢰됩니다.
- PI에 의해 차도가 없는 알코올 중독자 또는 알려진 약물 남용자로 간주되는 환자.
- 지난 30일 동안 다른 임상 연구에 참여한 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: A3309 15mg
이 부문에 무작위로 배정된 환자들은 연속 14일 동안 매일 15mg A3309의 경구 정제를 받았습니다.
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담즙산 수송 억제제인 A3390은 15mg 또는 20mg 경구 정제로 제공되었습니다.
다른 이름들:
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실험적: A3309 20mg
이 부문에 무작위로 배정된 환자들은 연속 14일 동안 매일 20mg A3309의 경구 정제를 받았습니다.
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담즙산 수송 억제제인 A3390은 15mg 또는 20mg 경구 정제로 제공되었습니다.
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약
이 부문에 무작위로 배정된 환자들은 연속 14일 동안 일치하는 위약을 매일 1정씩 경구 투여받았습니다.
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위약
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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24시간 결장 이동
기간: 방사성 표지 식사 후 24시간
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
결장 이동은 복부 신티스캔을 통한 방사성 수치의 정량화에 의해 측정되었습니다.
전체 결장 통과는 결장 기하학적 중심(GC)으로 계산되었으며, 이는 서로 다른 결장 영역(오름차순, 횡행, 하행, 직장구불결장 및 대변)에서 각각 1에서 5로 번호가 매겨진 계수의 가중 평균입니다. GC는 가중치 계수를 곱한 각 결장 영역의 계수 비율과 같습니다: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
따라서 더 높은 GC는 더 빠른 결장 통과를 반영합니다.
GC 1은 모든 동위원소가 상행 결장에 있음을 의미하고 GC 5는 모든 동위원소가 대변에 있음을 의미합니다.
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방사성 표지 식사 후 24시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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결장 충전
기간: 방사성 표지 식사 후 6시간
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
결장 충전은 6시간에 결장에 도달한 방사성 표지된 식사의 백분율로서 신티그래피에 의해 측정되었습니다.
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방사성 표지 식사 후 6시간
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위 배출 , T1/2
기간: 치료 후, 약 12-14일
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
위 배출(GE t 1/2)은 신티그라피로 측정되었고 방사성 표지된 추적자의 50%가 위에서 배출되는 데 필요한 시간으로 정의되었습니다.
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치료 후, 약 12-14일
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상행 결장 비우기 t 1/2
기간: 치료 후, 약 12-14일
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
오름차순 결장 비우기 t 1/2를 신티그래피로 측정하고 방사성 표지된 추적자의 50%가 상행 결장에서 비우는 데 필요한 시간으로 정의했습니다.
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치료 후, 약 12-14일
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8시간째 결장 이동
기간: 방사성 표지 식사 후 8시간
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
결장 이동은 복부 신티스캔을 통한 방사성 수치의 정량화에 의해 측정되었습니다.
전체 결장 통과는 결장 기하학적 중심(GC)으로 계산되었으며, 이는 서로 다른 결장 영역(오름차순, 횡행, 하행, 직장구불결장 및 대변)에서 각각 1에서 5로 번호가 매겨진 계수의 가중 평균입니다. GC는 가중치 계수를 곱한 각 결장 영역의 계수 비율과 같습니다: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
따라서 더 높은 GC는 더 빠른 결장 통과를 반영합니다.
GC 1은 모든 동위원소가 상행 결장에 있음을 의미하고 GC 5는 모든 동위원소가 대변에 있음을 의미합니다.
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방사성 표지 식사 후 8시간
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48시간에 결장 이동
기간: 방사성 표지 식사 후 48시간
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피험자는 방사성 표지된 Technetium-99m 유황 콜로이드 식사와 활성탄 입자에 흡수된 Indium-111을 섭취하고 경구용 메타크릴레이트 코팅 캡슐을 통해 결장으로 전달했습니다.
결장 이동은 복부 신티스캔을 통한 방사성 수치의 정량화에 의해 측정되었습니다.
전체 결장 통과는 결장 기하학적 중심(GC)으로 계산되었으며, 이는 서로 다른 결장 영역(오름차순, 횡행, 하행, 직장구불결장 및 대변)에서 각각 1에서 5로 번호가 매겨진 계수의 가중 평균입니다. GC는 가중치 계수를 곱한 각 결장 영역의 계수 비율과 같습니다: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
따라서 더 높은 GC는 더 빠른 결장 통과를 반영합니다.
GC 1은 모든 동위원소가 상행 결장에 있음을 의미하고 GC 5는 모든 동위원소가 대변에 있음을 의미합니다.
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방사성 표지 식사 후 48시간
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대변 빈도
기간: 14 일
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피험자는 검증된 일일 배변 일기를 유지하고 치료 중 매일 배변 횟수를 기록했습니다.
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14 일
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대변 일관성
기간: 14 일
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피험자는 Bristol Stool Form Scale(여기서: 1= 분리된 딱딱한 덩어리; 2= 울퉁불퉁한 소시지 모양; 3= 갈라진 소시지; 4= 부드럽고 부드러운 소시지; 5=부드러운 얼룩; 6 = 흐물흐물하고 푹신한 조각; 7= 묽고 단단한 조각 없음.
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14 일
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A3309의 치료 효과
기간: 14일
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치료 효능에 대한 피험자의 인식은 1=전혀 효과적이지 않음에서 5=매우 효과적임인 5점 수치 척도를 사용하여 측정되었습니다.
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14일
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
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