Эффект ингибитора переносчика желчных кислот в подвздошной кишке при функциональном запоре

Период исследования Предполагаемая дата включения первого пациента: январь 2010 г. Дизайн исследования Это одноцентровое, рандомизированное, параллельное групповое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, дозозависимое, фармакодинамическое и фармакокинетическое исследование, оценивающее влияние A3309 на желудочную, кишечную и толстокишечного транзита у пациентов с функциональными запорами. Дозы 10 или 20 мг A3309 или соответствующее плацебо будут вводиться перорально один раз в день в течение четырнадцати (14) дней подряд.

Цель Оценить влияние дозы A3309 на тонкокишечный и общий толстокишечный транзит и функцию кишечника у пациентов с функциональным запором.

Количество запланированных пациентов Двенадцать завершенных пациентов женского пола с функциональными запорами в каждой группе лечения, всего 36 пациентов.

Диагноз и основные критерии приемлемости Пациентки женского пола с диагностированным функциональным запором будут набираться из числа местного населения путем публичной рекламы, размещенной в помещениях клиники Мэйо, или посредством адресной рассылки информационного письма.

Методология Пациенты с функциональным запором будут проверены на соответствие требованиям и проинформированы об исследовании во время диалога перед скринингом, а также во время первоначального визита 1.

В течение семи (7)–четырнадцати (14) дней после визита 1 подходящие пациенты вернутся для проведения сокращенного сцинтиграфического теста с изображениями, полученными только через 4 и 24 часа после приема внутрь капсулы In111. Геометрический центр через 24 часа должен быть меньше или равен 2,30, чтобы претендовать на рандомизацию для исследования лекарств. Назначенное лекарство составляет 10 или 20 мг A3309 или плацебо, вводимых перорально один раз в день в течение четырнадцати (14) дней подряд. Отнесение к лечебной группе будет скрыто.

Анализ мочи на беременность будет проводиться для всех женщин, способных к деторождению, при посещении 1 и повторно в течение 48 часов до получения изотопов перорально как для сокращенного, так и для сцинтиграфического теста на транзит лекарств после исследования при посещении 2 и посещении 4. , Обратите внимание, что женщины в состоянии после двусторонней перевязки маточных труб, гистерэктомии или в постменопаузе освобождаются от этого теста.

Пациенты будут принимать исследуемое лекарство дома в течение одиннадцати (11) дней подряд. Исследуемое лекарство будет вводиться в Отделении клинических исследований Charlton 7 (CRU) при посещении 4, 5 и 6, в дни сцинтиграфической оценки транзита твердых частиц по желудку, тонкой кишке и толстой кишке, проводимой в течение 48 часов в течение всего периода дозирования. четырнадцать (14) дней подряд.

В течение семи (7)–десяти (10) дней после визита 6 пациенты вернутся в CRU Charlton 7 для окончательного мониторинга безопасности, физического осмотра на выходе и собеседования с исследовательским персоналом.

Исследуемый продукт, дозировка и способ введения

Пациенты будут принимать 15 или 20 мг A3309 или плацебо перорально в течение одиннадцати (11) дней подряд и сообщать о транзитной сцинтиграфии лекарства после исследования на двенадцатый (12) день дозирования. Исследуемое лекарство будет вводиться один раз с капсулой In111 при посещении 4 и один раз непосредственно перед получением изображений с камеры во время посещений 5 и 6. Исследуемое лекарство будет вводиться медсестрой в Charlton 7 CRU на 12-14 дни.

Продолжительность лечения

A3309 или соответствующее плацебо будет вводиться перорально один раз в день в течение четырнадцати (14) дней подряд.

Продолжительность участия пациентов в исследовании

Каждый пациент посещает клинику семь (7) раз в течение примерно от тридцати одного (31) до сорока одного (41) дня.

Оценка эффективности

• Сцинтиграфия тонкой кишки и толстокишечного транзита
• Оценка частоты и консистенции стула с помощью Дневника характера стула

Фармакокинетический анализ Образцы крови для анализа фармакокинетических (ФК) параметров будут собираться при посещении 4, перед введением дозы и через 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 минут после введения дозы. Параметры ПК будут проанализированы.

Оценка безопасности

Будут проведены следующие оценки безопасности:

• Лабораторные тесты на безопасность, включая полный анализ крови (CBC), комплексную метаболическую панель (CMP), исследования коагуляции (PT и APTT) и анализ мочи (UA), выполняемые при посещении 1 для записи в исследование, посещении 6 для завершения транзитной сцинтиграфии и окончательной дозы. исследуемого препарата и завершение исследования на визите 7. Анализ мочи на предмет злоупотребления наркотиками будет проводиться один раз при посещении 1 для участия в исследовании.
• ЭКГ в 12 отведениях, выполненная при посещении 1 для включения в исследование, при посещении 6 для завершения сцинтиграфии транзита лекарств после исследования и при завершении исследования при посещении 7.
• Физический осмотр врачом-исследователем при посещении 1 для включения в исследование и по завершении исследования при посещении 7.
• Показатели жизнедеятельности (включая температуру, пульс, артериальное давление и частоту дыхания) при каждом посещении
• Анализ мочи на беременность, выполненный при посещении 1 для включения в исследование и в течение 48 часов до получения облучения во время сокращенной транзитной сцинтиграфии и транзитной сцинтиграфии с лекарственными препаратами после исследования при посещении 2 и посещении 4 соответственно.
• Интервью о сопутствующих лекарствах и нежелательных явлениях при каждом посещении

Статистические методы Анализ ковариации (ANCOVA) будет использоваться для сравнения параметров транзита между группами лечения. Ковариантами, рассматриваемыми для включения в анализ, являются возраст и индекс массы тела (ИМТ). При необходимости можно использовать подходящее преобразование для потенциальной асимметрии в распределениях измеренных объемов (например, ANCOVA для рангов или логарифмических объемов).

Если ANCOVA показывает значение p меньше или равное 0,10, то обе дозы 10 мг и 20 мг будут сравниваться с плацебо (значение p меньше или равно 0,025, чтобы скорректировать 2 парных сравнения по критерию Даннетта). Поскольку каждая из вторичных конечных точек оценивает отдельную гипотезу относительно эффектов A3309, корректировка альфа-уровня для тестирования нескольких типов конечных точек не ожидается, и в каждой модели ANCOVA будет использоваться двусторонний уровень значимости 0,05.

Статистическая мощность На основе данных, полученных с использованием тех же методов в лаборатории, размер выборки из 12 пациентов в группе обеспечивает 80% мощность для выявления различий примерно от 27% до 37% в толстокишечном транзите через 24 часа, что является первичной конечной точкой. Эта величина изменения считается клинически значимой.

PK-анализ Кривые зависимости концентрации в плазме от времени будут построены для каждого субъекта как в линейной/линейной, так и в логарифмической/линейной шкале. Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени также будут представлены в зависимости от уровня дозы. Суммарные статистические данные (n, среднее значение, стандартное отклонение, минимум, медиана, максимум, среднее геометрическое и коэффициент вариации) будут рассчитываться для концентраций в плазме в каждый момент времени в зависимости от уровня дозы.

Сводная статистика (n, среднее, SD, минимум, медиана, максимум, среднее геометрическое и коэффициент вариации) будет представлена ​​для всех фармакокинетических параметров в зависимости от уровня дозы. Среднее геометрическое и коэффициент вариации не будут рассчитываться для Tmax. Коэффициент вариации будет рассчитываться по следующей формуле: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100, где SD=стандартное отклонение данных, преобразованных натуральным логарифмом.

Наборы данных анализа Первичный анализ будет следовать парадигме намерения лечить (ITT) со всеми рандомизированными пациентами, включенными в анализы. Для пациентов с отсутствующими значениями ответа отсутствующие значения будут импутированы через общее (для пациентов с неотсутствующими данными) среднее значение и соответствующая корректировка в степенях свободы дисперсии остаточной ошибки ANCOVA (вычитание единицы для каждого вмененного отсутствующего значения).

Данные по безопасности будут представлены для всех пациентов, получающих исследуемый продукт.