Efecto del inhibidor del transportador de ácidos biliares ileales en el estreñimiento funcional
Efectos de A3309, un inhibidor del transporte de ácidos biliares ileales, sobre las funciones motoras gastrointestinales y colónicas en pacientes de sexo femenino con estreñimiento funcional
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Período de estudio Fecha estimada del primer paciente inscrito: enero de 2010 Diseño del estudio Este es un estudio de respuesta a la dosis, farmacodinámico y farmacocinético de un solo centro, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo que evalúa los efectos de A3309 en los tránsito colónico en pacientes con estreñimiento funcional. Las dosis de 10 o 20 mg de A3309 o el placebo correspondiente se administrarán por vía oral una vez al día durante catorce (14) días consecutivos.
Objetivo Evaluar los efectos relacionados con la dosis de A3309 en el intestino delgado y el tránsito colónico general y la función intestinal en pacientes con estreñimiento funcional.
Número de pacientes planificados Doce pacientes femeninas completaron con estreñimiento funcional en cada grupo de tratamiento para un total de 36 pacientes.
Diagnóstico y principales criterios de elegibilidad Las pacientes femeninas con estreñimiento funcional diagnosticado serán reclutadas de la comunidad local mediante anuncios públicos colocados dentro de las áreas de Mayo Clinic o mediante el envío por correo de una carta informativa.
Metodología Se evaluará la elegibilidad de los pacientes con estreñimiento funcional y se les informará sobre el estudio durante el diálogo previo a la evaluación y también en la evaluación inicial de la Visita 1.
Dentro de los siete (7) a catorce (14) días de la Visita 1, los pacientes elegibles regresarán para una prueba de gammagrafía abreviada con imágenes obtenidas solo a las 4 y 24 horas después de la ingestión de la cápsula In111. Un centro geométrico a las 24 horas debe ser menor o igual a 2,30 para calificar para la aleatorización para estudiar la medicación. El medicamento asignado es 10 o 20 mg de A3309 o un placebo administrado por vía oral una vez al día durante catorce (14) días consecutivos. Se ocultará la asignación al grupo de tratamiento.
Se realizará una prueba de embarazo en orina para todas las mujeres en edad fértil en la Visita 1 y nuevamente dentro de las 48 horas anteriores a la recepción de los isótopos por vía oral para las pruebas de gammagrafía de tránsito de medicamentos abreviadas y posteriores al estudio en la Visita 2 y la Visita 4 Tenga en cuenta que las mujeres que se encuentran en estado posterior a la ligadura de trompas bilateral, histerectomía o posmenopáusicas están exentas de esta prueba.
Los pacientes tomarán la medicación del estudio en casa durante once (11) días consecutivos. El medicamento del estudio se administrará en la Unidad de Investigación Clínica (CRU) de Charlton 7 en las Visitas 4, 5 y 6, los días de la evaluación gammagráfica del tránsito de sólidos gástrico, del intestino delgado y del colon realizado durante un período de 48 horas para un período de dosificación total de catorce (14) días consecutivos.
Dentro de los siete (7) a diez (10) días de la Visita 6, los pacientes regresarán a la CRU de Charlton 7 para el control de seguridad final y un examen físico de salida y una entrevista con el personal del estudio.
Producto en investigación, dosis y modo de administración
Los pacientes tomarán 15 o 20 mg de A3309 o placebo administrados por vía oral durante once (11) días consecutivos y se presentarán para una gammagrafía de tránsito de medicación posterior al estudio el día doce (12) de la dosificación. La medicación del estudio se administrará una vez con la cápsula In111 en la Visita 4 y una vez inmediatamente antes de las imágenes de la cámara obtenidas en las Visitas 5 y 6. Una enfermera administrará la medicación del estudio en Charlton 7 CRU los días 12 a 14.
Duración del tratamiento
A3309 o el placebo correspondiente se administrarán por vía oral una vez al día durante catorce (14) días consecutivos.
Duración de la participación de los pacientes en el estudio
Cada paciente asistirá a siete (7) visitas en la clínica durante un período de aproximadamente treinta y un (31) a cuarenta y un (41) días.
Evaluaciones de eficacia
- Gammagrafía de intestino delgado y tránsito colónico
- Evaluación de la frecuencia y consistencia de las heces utilizando el Bowel Pattern Diary
Análisis farmacocinético Las muestras de sangre para el análisis de los parámetros farmacocinéticos (PK) se recolectarán en la Visita 4, antes de la dosificación ya los 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 y 240 minutos después de la dosis. Se analizarán los parámetros PK.
Evaluaciones de seguridad
Se realizarán las siguientes evaluaciones de seguridad:
- Pruebas de seguridad de laboratorio, que incluyen un hemograma completo (CBC), un panel metabólico completo (CMP), estudios de coagulación (PT y APTT) y un análisis de orina (UA) realizados en la entrada al estudio de la Visita 1, visita 6, finalización de la gammagrafía de tránsito y dosis final de la medicación del estudio y finalización del estudio de la Visita 7. Se realizará una prueba de orina para detectar drogas de abuso una vez en el ingreso al estudio de la Visita 1.
- Un ECG de 12 derivaciones realizado en la entrada al estudio de la visita 1, la finalización de la visita 6 de la gammagrafía de tránsito de medicación posterior al estudio y la finalización del estudio de la visita 7.
- Un examen físico realizado por un médico del estudio al ingresar al estudio en la Visita 1 y al finalizar el estudio en la Visita 7.
- Signos vitales (incluyendo temperatura, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria) en cada visita
- Pruebas de embarazo en orina realizadas en el ingreso al estudio de la Visita 1 y dentro de las 48 horas anteriores a la recepción de la radiación durante la gammagrafía de tránsito abreviada y la gammagrafía de tránsito de medicación posterior al estudio en la Visita 2 y la Visita 4, respectivamente
- Entrevista para medicamentos concomitantes y eventos adversos en cada visita
Métodos estadísticos Se utilizará un análisis de covarianza (ANCOVA) para comparar los parámetros de tránsito entre los grupos de tratamiento. Las covariables consideradas para su inclusión en los análisis son la edad y el índice de masa corporal (IMC). Si es necesario, se puede utilizar una transformación adecuada para la posible asimetría en las distribuciones de los volúmenes medidos (p. ej., ANCOVA en rangos o volúmenes logarítmicos).
Si ANCOVA muestra un valor de p inferior o igual a 0,10, entonces las dosis de 10 mg y 20 mg se compararán con el placebo (valor de p inferior o igual a 0,025 para corregir las 2 comparaciones por pares mediante la prueba de Dunnett). Dado que cada uno de los criterios de valoración secundarios evalúa una hipótesis separada con respecto a los efectos de A3309, no se anticipa ningún ajuste en el nivel alfa para probar múltiples tipos de criterios de valoración, y se utilizará un nivel de significación bilateral de 0,05 en cada modelo ANCOVA.
Poder estadístico Según los datos adquiridos con los mismos métodos en el laboratorio, el tamaño de la muestra de 12 pacientes por grupo proporciona un poder del 80 % para detectar diferencias de aproximadamente 27 % a 37 % en el tránsito colónico a las 24 horas, el punto final primario. Esta magnitud de cambio se considera clínicamente significativa.
Análisis farmacocinéticos Se trazarán curvas de concentración plasmática frente a tiempo para cada sujeto, tanto en escala lineal/lineal como log10/lineal. Las curvas de concentración plasmática media frente al tiempo también se presentarán por nivel de dosis. Se calcularán las estadísticas de resumen (n, media, SD, mínimo, mediana, máximo, media geométrica y coeficiente de variación) para las concentraciones plasmáticas en cada punto de tiempo por nivel de dosis.
Se presentarán estadísticas resumidas (n, media, SD, mínimo, mediana, máximo, media geométrica y coeficiente de variación) para todos los parámetros farmacocinéticos por nivel de dosis. La media geométrica y el coeficiente de variación no se calcularán para Tmax. El coeficiente de variación se calculará mediante la siguiente fórmula: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 donde SD=desviación estándar de los datos transformados en logaritmo natural.
Conjuntos de datos de análisis Los análisis primarios seguirán el paradigma de intención de tratar (ITT) con todos los pacientes aleatorizados incluidos en los análisis. Aquellos pacientes con valores de respuesta faltantes tendrán sus valores faltantes imputados a través de la media general (pacientes con datos no faltantes) y un ajuste correspondiente en los grados de libertad de la varianza del error residual ANCOVA (restando uno por cada valor faltante imputado).
Los datos de seguridad se presentarán para todos los pacientes que reciben el producto en investigación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- Mujeres de 18 a 65 años inclusive
Un diagnóstico de estreñimiento funcional definido por dos o más de los siguientes:
- menos de tres deposiciones completas espontáneas por semana
- heces duras o grumosas más del 25% del tiempo
- hacer fuerza durante una evacuación intestinal más del 25% del tiempo
- Un resultado de examen rectal normal en el archivo dentro de los últimos 2 años o realizado en una pantalla para excluir la posibilidad de un trastorno de evacuación. El examen debe excluir hallazgos que sugieran un trastorno de la evacuación, como tono alto del esfínter en reposo, falla del descenso perineal y espasmo, sensibilidad o contracción paradójica de los músculos puborrectales.
Las mujeres en edad fértil (aquellas que no han experimentado una ligadura de trompas bilateral, histerectomía o menopausia) deben usar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio. Los métodos aceptables son la esterilización quirúrgica, los métodos hormonales como los anticonceptivos orales, Norplant y Depo-Provera, el método de doble barrera como el condón y el espermicida, y el DIU.
Las mujeres abstinentes pueden participar si aceptan usar el método de doble barrera en caso de que se vuelvan sexualmente activas durante el estudio.
- Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento del estudio
CRITERIO DE EXCLUSIÓN
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
- Enfermedades/condiciones estructurales o metabólicas que afectan el sistema gastrointestinal o trastornos gastrointestinales funcionales distintos del estreñimiento. La versión larga de BDQ se utilizará para confirmar que los pacientes tienen estreñimiento.
No se pueden retirar todos los medicamentos 48 horas antes de la Visita 1; cualquier medicamento que altere el tránsito gastrointestinal, incluidos, entre otros, laxantes, antiácidos que contienen magnesio o aluminio. procinéticos, eritromicina, narcóticos, anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos e IRSN; medicamentos analgésicos, incluidos los opiáceos, los AINE y los inhibidores de la COX-2 (Nota: se permite el Tylenol), los agentes GABAérgicos y las benzodiazepinas.
Nota: Todos los demás medicamentos concomitantes serán revisados caso por caso por los médicos del estudio.
- Evidencia clínica (que incluye, entre otros, un examen físico anormal clínicamente significativo, un ECG o un resultado de una prueba de laboratorio en el historial médico anterior) o un examen físico anormal clínicamente significativo actual o un resultado de una prueba de laboratorio que podría indicar problemas cardiovasculares, respiratorios, renales, hepáticos o gastrointestinales significativos. , hematológicas, neurológicas, psiquiátricas u otras enfermedades que interfieran con los objetivos del estudio. Si el resultado de una prueba de laboratorio es anormal y clínicamente significativo, puede repetirse una vez a discreción del PI. Si el resultado de la prueba de laboratorio sigue siendo anormal y clínicamente significativo, se suspenderá al paciente del estudio y se lo remitirá a un médico de atención primaria para una evaluación adicional.
- Pacientes que son considerados por el PI como alcohólicos que no están en remisión o que se sabe que abusan de sustancias.
- Pacientes que hayan participado en otro estudio clínico en los últimos 30 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: A3309 15 mg
Los pacientes asignados al azar a este brazo recibieron una tableta oral diaria de 15 mg de A3309 durante un período de 14 días consecutivos.
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A3390, un inhibidor del transporte de ácidos biliares, se proporcionó en tabletas orales de 15 mg o 20 mg
Otros nombres:
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Experimental: A3309 20 mg
Los pacientes asignados al azar a este brazo recibieron una tableta oral diaria de 20 mg de A3309 durante un período de 14 días consecutivos.
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A3390, un inhibidor del transporte de ácidos biliares, se proporcionó en tabletas orales de 15 mg o 20 mg
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Los pacientes asignados al azar a este brazo recibieron una tableta oral diaria de un placebo correspondiente durante un período de 14 días consecutivos.
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placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tránsito Colonico en 24 Horas
Periodo de tiempo: 24 horas después de la comida radiomarcada
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El tránsito colónico se midió mediante la cuantificación de recuentos radiactivos a través de gammagrafías abdominales.
El tránsito colónico general se calculó como el centro geométrico colónico (GC), que es el promedio ponderado de los recuentos en las diferentes regiones colónicas (ascendente, transversal, descendente, rectosigmoideo y heces), numeradas respectivamente del 1 al 5. En cualquier momento, el GC es igual a la proporción de cuentas en cada región colónica multiplicada por su factor de ponderación: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Como tal, un GC más alto refleja un tránsito colónico más rápido.
Una GC de 1 implica que todo el isótopo está en el colon ascendente y una GC de 5 implica que todo el isótopo está en las heces.
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24 horas después de la comida radiomarcada
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Relleno colónico
Periodo de tiempo: 6 horas después de la comida radiomarcada
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El llenado colónico se midió mediante gammagrafía como el porcentaje de comida radiomarcada que llegaba al colon a las 6 horas.
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6 horas después de la comida radiomarcada
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Vaciado Gástrico, T1/2
Periodo de tiempo: post-tratamiento, aproximadamente 12-14 días
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El vaciado gástrico (GE t 1/2) se midió mediante gammagrafía y se definió como el tiempo necesario para que el 50 % del trazador radiomarcado se vacíe del estómago.
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post-tratamiento, aproximadamente 12-14 días
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Colon Ascendente Vaciado t 1/2
Periodo de tiempo: post-tratamiento, aproximadamente 12-14 días
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El t1/2 de vaciado del colon ascendente se midió mediante gammagrafía y se definió como el tiempo necesario para que el 50% del trazador radiomarcado se vacíe del colon ascendente.
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post-tratamiento, aproximadamente 12-14 días
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Tránsito colónico a las 8 horas
Periodo de tiempo: 8 horas después de la comida radiomarcada
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El tránsito colónico se midió mediante la cuantificación de recuentos radiactivos a través de gammagrafías abdominales.
El tránsito colónico general se calculó como el centro geométrico colónico (GC), que es el promedio ponderado de los recuentos en las diferentes regiones colónicas (ascendente, transversal, descendente, rectosigmoideo y heces), numeradas respectivamente del 1 al 5. En cualquier momento, el GC es igual a la proporción de cuentas en cada región colónica multiplicada por su factor de ponderación: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Como tal, un GC más alto refleja un tránsito colónico más rápido.
Una GC de 1 implica que todo el isótopo está en el colon ascendente y una GC de 5 implica que todo el isótopo está en las heces.
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8 horas después de la comida radiomarcada
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Tránsito colónico a las 48 horas
Periodo de tiempo: 48 horas después de la comida radiomarcada
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Los sujetos ingirieron una comida radiomarcada con coloide de azufre de tecnecio-99m e indio-111 absorbidos en partículas de carbón activado y administrados al colon mediante una cápsula oral recubierta de metacrilato.
El tránsito colónico se midió mediante la cuantificación de recuentos radiactivos a través de gammagrafías abdominales.
El tránsito colónico general se calculó como el centro geométrico colónico (GC), que es el promedio ponderado de los recuentos en las diferentes regiones colónicas (ascendente, transversal, descendente, rectosigmoideo y heces), numeradas respectivamente del 1 al 5. En cualquier momento, el GC es igual a la proporción de cuentas en cada región colónica multiplicada por su factor de ponderación: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Como tal, un GC más alto refleja un tránsito colónico más rápido.
Una GC de 1 implica que todo el isótopo está en el colon ascendente y una GC de 5 implica que todo el isótopo está en las heces.
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48 horas después de la comida radiomarcada
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Frecuencia de heces
Periodo de tiempo: 14 dias
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Los sujetos mantuvieron un diario intestinal validado y registraron el número de deposiciones cada día durante el tratamiento.
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14 dias
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Consistencia de las heces
Periodo de tiempo: 14 dias
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Los sujetos mantuvieron un diario intestinal validado durante el tratamiento y registraron la consistencia de las heces de acuerdo con la escala de forma de heces de Bristol, donde: 1 = bultos duros separados; 2= con forma de salchicha grumosa; 3= chorizo partido; 4= chorizo liso y suave; 5=manchas blandas; 6=piezas blandas y esponjosas; 7= acuosa, sin piezas sólidas.
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14 dias
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Eficacia del tratamiento de A3309
Periodo de tiempo: Día 14
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La percepción de la eficacia del tratamiento por parte del sujeto se midió usando una escala numérica de 5 puntos donde 1 = nada efectivo a 5 = extremadamente efectivo.
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Día 14
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
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Términos relacionados con este estudio
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- 09-006618
- UL1RR024150 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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