Účinek inhibitoru transportéru ileální žlučové kyseliny na funkční zácpu
Účinky A3309, inhibitoru transportu ileální žlučové kyseliny, na gastrointestinální a kolonální motorické funkce u pacientek s funkční zácpou
Přehled studie
Detailní popis
Období studie Odhadované datum prvního zařazeného pacienta: leden 2010 Design studie Toto je jednocentrová, randomizovaná, paralelní skupina, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, farmakodynamická a farmakokinetická studie s odezvou na dávku hodnotící účinky A3309 na žaludeční, střevní a tranzitu tlustým střevem u pacientů s funkční zácpou. Dávky 10 nebo 20 mg A3309 nebo odpovídající placebo budou podávány perorálně jednou denně po čtrnáct (14) po sobě jdoucích dnů.
Cíl Zhodnotit na dávce závislé účinky A3309 na tenké střevo a celkový průchod tlustým střevem a funkci střev u pacientů s funkční zácpou.
Plánovaný počet pacientů Dvanáct dokončených pacientek s funkční zácpou v každé léčebné skupině, celkem 36 pacientů.
Diagnóza a hlavní kritéria způsobilosti Pacientky s diagnostikovanou funkční zácpou budou získávány z místní komunity veřejnou reklamou umístěnou v prostorách Mayo Clinic nebo cíleným zasíláním informačního dopisu.
Metodika Pacienti s funkční zácpou budou podrobeni screeningu způsobilosti a budou informováni o studii během předběžného screeningového dialogu a také na úvodní obrazovce návštěvy 1.
Do sedmi (7) až čtrnácti (14) dnů od návštěvy 1 se způsobilí pacienti vrátí na zkrácený scintigrafický test se snímky získanými pouze 4 a 24 hodin po požití tobolky In111. Geometrický střed za 24 hodin musí být menší nebo roven 2,30, aby se kvalifikoval pro randomizaci ke studijní medikaci. Přiřazená medikace je buď 10 nebo 20 mg A3309 nebo placebo podávané perorálně jednou denně po čtrnáct (14) po sobě jdoucích dnů. Přiřazení do léčebné skupiny bude skryto.
Těhotenský test z moči bude proveden u všech žen ve fertilním věku při návštěvě 1 a znovu během 48 hodin před přijetím izotopů ústy pro zkrácený i postudijní scintigrafický tranzitní scintigrafický test léků při návštěvě 2 a návštěvě 4 Upozorňujeme, že ženy, které jsou ve stavu po bilaterální tubární ligaci, hysterektomii nebo postmenopauzálním období, jsou z tohoto testu vyjmuty.
Pacienti budou užívat studované léky doma po dobu jedenácti (11) po sobě jdoucích dnů. Studovaná medikace bude podávána na Charlton 7 Clinical Research Unit (CRU) při návštěvě 4, 5 a 6, ve dnech scintigrafického hodnocení průchodu pevných látek žaludkem, tenkým střevem a tlustým střevem prováděným po dobu 48 hodin po celou dobu dávkování. čtrnácti (14) po sobě jdoucích dnů.
Do sedmi (7) až deseti (10) dnů od návštěvy 6 se pacienti vrátí do Charlton 7 CRU za účelem závěrečného monitorování bezpečnosti a výstupního fyzikálního vyšetření a rozhovoru s personálem studie.
Vyšetřovací přípravek, dávkování a způsob podání
Pacienti budou užívat 15 nebo 20 mg A3309 nebo placeba podaných perorálně po dobu jedenácti (11) po sobě jdoucích dnů a po studii budou hlásit scintigrafii průchodu medikace v den dvanáct (12) dávkování. Studovaný lék bude podán jednou s kapslí In111 při návštěvě 4 a jednou bezprostředně před snímky z kamery získanými při návštěvách 5 a 6. Studované léky bude na Charlton 7 CRU podávat sestra ve dnech 12-14.
Délka léčby
A3309 nebo odpovídající placebo bude podáváno perorálně jednou denně po čtrnáct (14) po sobě jdoucích dnů.
Délka zapojení pacientů do studie
Každý pacient absolvuje sedm (7) návštěv na klinice během období přibližně třicet jedna (31) až čtyřicet jedna (41) dnů.
Hodnocení účinnosti
- Scintigrafický tranzit tenkého střeva a tlustého střeva
- Posouzení frekvence a konzistence stolice pomocí Deníku vzoru střev
Farmakokinetická analýza Vzorky krve pro analýzu farmakokinetických (PK) parametrů budou odebrány při návštěvě 4, před podáním dávky a 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 a 240 minut po podání dávky. PK parametry budou analyzovány.
Hodnocení bezpečnosti
Budou provedena následující bezpečnostní posouzení:
- Laboratorní bezpečnostní testy, včetně kompletního krevního obrazu (CBC), komplexního metabolického panelu (CMP), koagulačních studií (PT a APTT) a analýzy moči (UA) provedené při vstupu do studie návštěvy 1, návštěva 6, dokončení tranzitní scintigrafie a konečné dávky studijní medikace a dokončení studie návštěvy 7. Jednou při vstupu do studie návštěvy 1 bude proveden screening moči na zneužívání drog.
- 12svodové EKG provedené při vstupu do studie návštěvy 1, při návštěvě 6 dokončení scintigrafie po medikaci po studii a dokončení studie při návštěvě 7.
- Fyzikální vyšetření lékařem studie při vstupu do studie návštěvy 1 a dokončení studie při návštěvě 7.
- Životní funkce (včetně teploty, pulsu, krevního tlaku a frekvence dýchání) při každé návštěvě
- Těhotenské testy moči provedené při vstupu do studie návštěvy 1 a během 48 hodin před přijetím záření během zkrácené tranzitní scintigrafie a po studii medikační tranzitní scintigrafie při návštěvě 2 a návštěvě 4, v tomto pořadí
- Rozhovor o souběžně užívané medikaci a nežádoucích účincích při každé návštěvě
Statistické metody Analýza kovariance (ANCOVA) bude použita k porovnání tranzitních parametrů mezi léčebnými skupinami. Kovarianty uvažované pro zahrnutí do analýz jsou věk a index tělesné hmotnosti (BMI). V případě potřeby lze použít vhodnou transformaci pro potenciální šikmost v distribucích měřených objemů (např. ANCOVA na pořadí nebo log objemů).
Pokud ANCOVA ukazuje hodnotu p menší nebo rovnou 0,10, pak budou obě dávky 10 mg i 20 mg porovnány s placebem (hodnota p menší nebo rovna 0,025 pro korekci na 2 párová srovnání Dunnettovým testem). Protože každý ze sekundárních koncových bodů posuzuje samostatnou hypotézu týkající se účinků A3309, nepředpokládá se žádná úprava hladiny alfa pro testování více typů koncových bodů a v každém modelu ANCOVA bude použita hladina oboustranné významnosti 0,05.
Statistická síla Na základě dat získaných pomocí stejných metod v laboratoři poskytuje velikost vzorku 12 pacientů na skupinu 80% schopnost detekovat rozdíly přibližně 27 % až 37 % v tranzitu tlustým střevem za 24 hodin, což je primární cílový bod. Tato velikost změny je považována za klinicky významnou.
PK analýzy Pro každý subjekt budou vyneseny křivky koncentrace v plazmě vs čas, na lineárních/lineárních a log10/lineárních škálách. Křivky střední plazmatické koncentrace vs čas budou také prezentovány úrovní dávky. Souhrnné statistiky (n, průměr, SD, minimum, medián, maximum, geometrický průměr a variační koeficient) budou vypočteny pro plazmatické koncentrace v každém časovém bodě podle úrovně dávky.
Souhrnné statistiky (n, průměr, SD, minimum, medián, maximum, geometrický průměr a variační koeficient) budou uvedeny pro všechny farmakokinetické parametry podle úrovně dávky. Geometrický průměr a variační koeficient se pro Tmax nevypočítávají. Variační koeficient bude vypočítán pomocí následujícího vzorce: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 kde SD = standardní odchylka přirozeně-logaritmicky transformovaných dat.
Soubory analytických dat Primární analýzy se budou řídit paradigmatem intent to treat (ITT), přičemž do analýz budou zahrnuti všichni pacienti randomizovaní. Těm pacientům s chybějícími hodnotami odpovědi budou jejich chybějící hodnoty přičteny prostřednictvím celkového průměru (pacienti s chybějícími údaji) a odpovídající úpravy ve stupních volnosti rozptylu reziduální chyby ANCOVA (odečtením jedné za každou imputovanou chybějící hodnotu).
Údaje o bezpečnosti budou předloženy pro všechny pacienty, kteří dostávají hodnocený produkt.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ
- Ženy ve věku 18 až 65 let včetně
Diagnóza funkční zácpy definovaná dvěma nebo více z následujících:
- méně než tři spontánní úplné defekace za týden
- tvrdá nebo hrudkovitá stolice více než 25 % případů
- namáhání během stolice více než 25 % času
- Normální výsledek rektálního vyšetření zaznamenaný v průběhu posledních 2 let nebo provedený na obrazovce, aby se vyloučila možnost poruchy evakuace. Vyšetření musí vyloučit nálezy svědčící pro poruchu evakuace, jako je vysoký klidový tonus svěrače, selhání perineálního sestupu a spazmus, citlivost nebo paradoxní kontrakce m. puborectalis.
Ženy ve fertilním věku (ty, které neprodělaly oboustranné podvázání vejcovodů, hysterektomii nebo menopauzu) musí během studie používat přijatelnou metodu antikoncepce. Přijatelné metody jsou chirurgická sterilizace, hormonální metody, jako je perorální antikoncepce, Norplant a Depo-Provera, metoda s dvojitou bariérou, jako je kondom a spermicid, a IUD.
Abstinující ženy se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s použitím metody dvojité bariéry, pokud se během studie stanou sexuálně aktivní.
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli studijních postupů
VYLUČOVACÍ KRITÉRIA
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí
- Strukturální nebo metabolická onemocnění/stavy, které ovlivňují gastrointestinální systém nebo funkční gastrointestinální poruchy jiné než zácpa. Dlouhá verze BDQ bude použita k potvrzení, že pacienti mají zácpu.
Nelze vysadit všechny léky 48 hodin před návštěvou 1; jakýkoli lék, který mění GI tranzit, včetně, ale bez omezení na ně, laxativ, antacid obsahujících hořčík nebo hliník. prokinetika, erythromycin, narkotika, anticholinergika, tricyklická antidepresiva a SNRI; analgetika včetně opiátů, NSAID a inhibitorů COX-2 (Poznámka: Tylenol je povolen), GABAergika a benzodiazepiny.
Poznámka: Všechny ostatní souběžné léky budou přezkoumány případ od případu lékaři studie.
- Klinický důkaz (včetně, ale bez omezení na klinicky významné abnormální výsledky fyzikálního vyšetření, EKG nebo laboratorního testu v minulém lékařském záznamu) nebo aktuální klinicky významné abnormální výsledky fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testu, které by mohly naznačovat významné kardiovaskulární, respirační, ledvinové, jaterní, gastrointestinální hematologická, neurologická, psychiatrická nebo jiná onemocnění, která narušují cíle studie. Pokud je výsledek laboratorního testu abnormální a klinicky významný, může být podle uvážení PI jednou zopakován. Pokud výsledek laboratorního testu zůstane abnormální a klinicky významný, bude pacient ze studie vyřazen a odeslán k lékaři primární péče k dalšímu posouzení.
- Pacienti, kteří jsou PI považováni za alkoholiky, kteří nejsou v remisi, nebo za známé osoby zneužívající návykové látky.
- Pacienti, kteří se v posledních 30 dnech zúčastnili jiné klinické studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: A3309 15 mg
Pacienti randomizovaní do této větve dostávali jednu perorální tabletu 15 mg A3309 denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů.
|
A3390, inhibitor transportu žlučových kyselin, byl poskytnut buď v 15 mg nebo 20 mg perorálních tabletách
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: A3309 20 mg
Pacienti randomizovaní do této větve dostávali jednu perorální tabletu 20 mg A3309 denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů.
|
A3390, inhibitor transportu žlučových kyselin, byl poskytnut buď v 15 mg nebo 20 mg perorálních tabletách
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Pacienti randomizovaní do této větve dostávali denně jednu perorální tabletu odpovídajícího placeba po dobu 14 po sobě jdoucích dnů.
|
placebo
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Colonic Transit ve 24 hodin
Časové okno: 24 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Tranzit tlustým střevem byl měřen kvantifikací radioaktivních počtů pomocí abdominálních scintiscanů.
Celkový tranzit tlustým střevem byl vypočítán jako geometrický střed tlustého střeva (GC), což je vážený průměr počtu v různých oblastech tlustého střeva (vzestupné, příčné, sestupné, rektosigmoidea a stolice), v tomto pořadí číslované od 1 do 5. GC se rovná podílu počtů v každé oblasti tlustého střeva vynásobenému jejím váhovým faktorem: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Vyšší GC jako takové odráží rychlejší tranzit tlustým střevem.
GC 1 znamená, že veškerý izotop je ve vzestupném tračníku a GC 5 znamená, že veškerý izotop je ve stolici.
|
24 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plnění tlustého střeva
Časové okno: 6 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Plnění tlustého střeva bylo měřeno scintigrafií jako procento radioaktivně značeného jídla, které dosáhlo tlustého střeva za 6 hodin.
|
6 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
|
Vyprázdnění žaludku, T1/2
Časové okno: po ošetření, přibližně 12-14 dní
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Vyprázdnění žaludku (GE t 1/2) bylo měřeno scintigrafií a definováno jako doba potřebná k tomu, aby se 50 % radioaktivně značeného indikátoru vyprázdnilo ze žaludku.
|
po ošetření, přibližně 12-14 dní
|
|
Vyprázdnění vzestupného tračníku t 1/2
Časové okno: po ošetření, přibližně 12-14 dní
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Vyprázdnění vzestupného tračníku t 1/2 bylo měřeno scintigrafií a definováno jako doba potřebná k tomu, aby se 50 % radioaktivně značeného indikátoru vyprázdnilo ze vzestupného tračníku.
|
po ošetření, přibližně 12-14 dní
|
|
Colonic Transit v 8 hodin
Časové okno: 8 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Tranzit tlustým střevem byl měřen kvantifikací radioaktivních počtů pomocí abdominálních scintiscanů.
Celkový tranzit tlustým střevem byl vypočítán jako geometrický střed tlustého střeva (GC), což je vážený průměr počtu v různých oblastech tlustého střeva (vzestupné, příčné, sestupné, rektosigmoidea a stolice), v tomto pořadí číslované od 1 do 5. GC se rovná podílu počtů v každé oblasti tlustého střeva vynásobenému jejím váhovým faktorem: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Vyšší GC jako takové odráží rychlejší tranzit tlustým střevem.
GC 1 znamená, že veškerý izotop je ve vzestupném tračníku a GC 5 znamená, že veškerý izotop je ve stolici.
|
8 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
|
Colonic Transit ve 48 hodin
Časové okno: 48 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
Subjekty požily technecium-99m sirný koloidní radioaktivně značený pokrm a indium-111 absorbované na částice aktivního uhlí a dopravené do tlustého střeva perorální tobolkou potaženou metakrylátem.
Tranzit tlustým střevem byl měřen kvantifikací radioaktivních počtů pomocí abdominálních scintiscanů.
Celkový tranzit tlustým střevem byl vypočítán jako geometrický střed tlustého střeva (GC), což je vážený průměr počtu v různých oblastech tlustého střeva (vzestupné, příčné, sestupné, rektosigmoidea a stolice), v tomto pořadí číslované od 1 do 5. GC se rovná podílu počtů v každé oblasti tlustého střeva vynásobenému jejím váhovým faktorem: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Vyšší GC jako takové odráží rychlejší tranzit tlustým střevem.
GC 1 znamená, že veškerý izotop je ve vzestupném tračníku a GC 5 znamená, že veškerý izotop je ve stolici.
|
48 hodin po radioaktivně značeném jídle
|
|
Frekvence stolice
Časové okno: 14 dní
|
Subjekty si vedly ověřený denní deník střev a zaznamenávaly počet pohybů střev každý den během léčby.
|
14 dní
|
|
Konzistence stolice
Časové okno: 14 dní
|
Subjekty si během léčby vedly validovaný denní deník střev a zaznamenávaly konzistenci stolice podle Bristol Stool Form Scale, kde: 1= samostatné tvrdé hrudky; 2 = hrudkovitý tvar klobásy; 3= prasklá klobása; 4= hladká a měkká klobása; 5=měkké kuličky; 6 = kašovité, nadýchané kousky; 7= vodnatá, žádné pevné kousky.
|
14 dní
|
|
Účinnost léčby A3309
Časové okno: Den 14
|
Vnímání účinnosti léčby subjektem bylo měřeno pomocí 5bodové numerické škály, kde 1=vůbec neefektivní až 5=extrémně účinná.
|
Den 14
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 09-006618
- UL1RR024150 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .