Effet de l'inhibiteur du transporteur d'acide biliaire iléal dans la constipation fonctionnelle
Effets de l'A3309, un inhibiteur du transport des acides biliaires iléaux, sur les fonctions motrices gastro-intestinales et coliques chez les patientes souffrant de constipation fonctionnelle
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Période de l'étude Date estimée du premier patient recruté : janvier 2010 Conception de l'étude Il s'agit d'une étude monocentrique, randomisée, à groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée par placebo, dose-réponse, pharmacodynamique et pharmacocinétique évaluant les effets de l'A3309 sur les troubles gastriques, intestinaux et intestinaux. transit colique chez les patients souffrant de constipation fonctionnelle. Des doses de 10 ou 20 mg d'A3309 ou d'un placebo correspondant seront administrées par voie orale une fois par jour pendant quatorze (14) jours consécutifs.
Objectif Évaluer les effets liés à la dose de l'A3309 sur l'intestin grêle, le transit colique global et la fonction intestinale chez les patients souffrant de constipation fonctionnelle.
Nombre de patientes prévues Douze patientes terminées avec constipation fonctionnelle dans chaque groupe de traitement pour un total de 36 patientes.
Diagnostic et principaux critères d'éligibilité Les patientes atteintes de constipation fonctionnelle diagnostiquée seront recrutées dans la communauté locale par une annonce publique placée dans les zones de la clinique Mayo ou par l'envoi ciblé d'une lettre d'information.
Méthodologie Les patients souffrant de constipation fonctionnelle feront l'objet d'un dépistage d'éligibilité et seront informés de l'étude lors du dialogue de présélection et également lors du dépistage initial de la visite 1.
Dans les sept (7) à quatorze (14) jours suivant la visite 1, les patients éligibles reviendront pour un test de scintigraphie abrégé avec des images obtenues uniquement 4 et 24 heures après l'ingestion de la capsule In111. Un centre géométrique à 24 heures doit être inférieur ou égal à 2,30 pour être admissible à la randomisation pour étudier les médicaments. Le médicament attribué est soit 10 ou 20 mg d'A3309 ou un placebo administré par voie orale une fois par jour pendant quatorze (14) jours consécutifs. L'attribution au groupe de traitement sera masquée.
Un test de grossesse urinaire sera effectué pour toutes les femmes en âge de procréer lors de la visite 1 et à nouveau dans les 48 heures précédant la réception des isotopes par voie orale pour les tests de scintigraphie abrégés et post-étude sur le transit des médicaments lors de la visite 2 et de la visite 4. Notez que les femmes qui sont en statut post-bilatérale ligature des trompes, hystérectomie ou ménopause sont exemptées de ce test.
Les patients prendront les médicaments de l'étude à domicile pendant onze (11) jours consécutifs. Le médicament à l'étude sera administré à l'unité de recherche clinique (CRU) de Charlton 7 lors des visites 4, 5 et 6, les jours d'évaluation scintigraphique du transit gastrique, de l'intestin grêle et du côlon des solides effectuée sur une période de 48 heures pour une période de dosage totale de quatorze (14) jours consécutifs.
Dans les sept (7) à dix (10) jours suivant la visite 6, les patients retourneront au CRU de Charlton 7 pour un contrôle de sécurité final et un examen physique de sortie et un entretien avec le personnel de l'étude.
Produit expérimental, posologie et mode d'administration
Les patients prendront 15 ou 20 mg d'A3309 ou un placebo administré par voie orale pendant onze (11) jours consécutifs et se présenteront pour une scintigraphie post-étude du transit des médicaments le douzième (12) jour de l'administration. Le médicament à l'étude sera administré une fois avec la capsule In111 lors de la visite 4 et une fois immédiatement avant les images de la caméra obtenues lors des visites 5 et 6. Les médicaments à l'étude seront administrés à Charlton 7 CRU par une infirmière les jours 12 à 14.
Durée du traitement
A3309 ou un placebo correspondant sera administré par voie orale une fois par jour pendant quatorze (14) jours consécutifs.
Durée de l'implication des patients dans l'étude
Chaque patient effectuera sept (7) visites à la clinique durant une période d'environ trente et un (31) à quarante et un (41) jours.
Évaluations de l'efficacité
- Scintigraphie de l'intestin grêle et du transit colique
- Évaluation de la fréquence et de la consistance des selles à l'aide du Bowel Pattern Diary
Analyse pharmacocinétique Des échantillons de sang pour l'analyse des paramètres pharmacocinétiques (PK) seront prélevés lors de la visite 4, avant l'administration et à 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes après l'administration. Les paramètres PK seront analysés.
Évaluations de la sécurité
Les évaluations de sécurité suivantes seront effectuées :
- Tests de sécurité en laboratoire, y compris une numération globulaire complète (CBC), un panel métabolique complet (CMP), des études de coagulation (PT et APTT) et une analyse d'urine (UA) effectuées lors de la visite 1 entrée à l'étude, visite 6 fin de la scintigraphie de transit et dose finale de médicaments à l'étude, et Visite 7 achèvement de l'étude. Un dépistage d'urine pour les drogues d'abus sera effectué une fois à l'entrée de l'étude de la visite 1.
- Un ECG à 12 dérivations effectué lors de la visite 1 d'entrée dans l'étude, de la visite 6 à la fin de la scintigraphie post-étude du transit des médicaments et de la visite 7 à la fin de l'étude.
- Un examen physique par un médecin de l'étude à l'entrée de l'étude de la visite 1 et à la fin de l'étude de la visite 7.
- Signes vitaux (y compris température, pouls, tension artérielle et fréquence respiratoire) à chaque visite
- Tests de grossesse urinaires effectués lors de la visite 1 à l'entrée de l'étude et dans les 48 heures précédant la réception de la radiothérapie pendant la scintigraphie de transit abrégée et la scintigraphie de transit médicamenteuse après l'étude lors de la visite 2 et de la visite 4, respectivement
- Entrevue pour les médicaments concomitants et les événements indésirables à chaque visite
Méthodes statistiques Une analyse de covariance (ANCOVA) sera utilisée pour comparer les paramètres de transit entre les groupes de traitement. Les co-variables considérées pour inclusion dans les analyses sont l'âge et l'indice de masse corporelle (IMC). Si nécessaire, une transformation appropriée pour l'asymétrie potentielle dans les distributions des volumes mesurés peut être utilisée (par exemple, ANCOVA sur les rangs ou les volumes de log).
Si l'ANCOVA montre une valeur de p inférieure ou égale à 0,10, alors les doses de 10 mg et de 20 mg seront comparées au placebo (valeur de p inférieure ou égale à 0,025 pour corriger 2 comparaisons par paires par le test de Dunnett). Étant donné que chacun des critères d'évaluation secondaires évalue une hypothèse distincte concernant les effets de l'A3309, aucun ajustement du niveau alpha pour tester plusieurs types de critères d'évaluation n'est prévu, et un niveau de signification bilatéral de 0,05 sera utilisé dans chaque modèle ANCOVA.
Puissance statistique Sur la base des données acquises en utilisant les mêmes méthodes en laboratoire, la taille de l'échantillon de 12 patients par groupe fournit une puissance de 80 % pour détecter des différences d'environ 27 % à 37 % dans le transit colique à 24 heures, le critère d'évaluation principal. Cette ampleur du changement est considérée comme cliniquement significative.
Analyses PK Les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps seront tracées pour chaque sujet, à la fois sur des échelles linéaire/linéaire et log10/linéaire. Les courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps seront également présentées par niveau de dose. Des statistiques récapitulatives (n, moyenne, ET, minimum, médiane, maximum, moyenne géométrique et coefficient de variation) seront calculées pour les concentrations plasmatiques à chaque instant par niveau de dose.
Des statistiques sommaires (n, moyenne, ET, minimum, médiane, maximum, moyenne géométrique et coefficient de variation) seront présentées pour tous les paramètres pharmacocinétiques par niveau de dose. La moyenne géométrique et le coefficient de variation ne seront pas calculés pour Tmax. Le coefficient de variation sera calculé à l'aide de la formule suivante : CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 où SD=écart type des données transformées de façon logarithmique naturelle.
Ensembles de données d'analyse Les analyses primaires suivront le paradigme de l'intention de traiter (ITT) avec tous les patients randomisés inclus dans les analyses. Les patients avec des valeurs de réponse manquantes verront leurs valeurs manquantes imputées via la moyenne globale (patients avec des données non manquantes) et un ajustement correspondant dans les degrés de liberté de variance d'erreur résiduelle ANCOVA (en soustrayant un pour chaque valeur manquante imputée).
Les données de sécurité seront présentées pour tous les patients recevant le produit expérimental.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION
- Femmes âgées de 18 à 65 ans inclus
Un diagnostic de constipation fonctionnelle tel que défini par au moins deux des éléments suivants :
- moins de trois selles complètes spontanées par semaine
- selles dures ou grumeleuses plus de 25 % du temps
- forcer pendant une selle plus de 25 % du temps
- Un résultat d'examen rectal normal au dossier au cours des 2 dernières années ou effectué à l'écran pour exclure la possibilité d'un trouble d'évacuation. L'examen doit exclure les signes évocateurs d'un trouble d'évacuation tels qu'un tonus sphinctérien élevé au repos, un échec de la descente périnéale et des spasmes, une sensibilité ou une contraction paradoxale des muscles puborectaux.
Les femmes en âge de procréer (celles qui n'ont pas subi de ligature bilatérale des trompes, d'hystérectomie ou de ménopause) doivent utiliser une méthode de contraception acceptable pendant l'étude. Les méthodes acceptables sont la stérilisation chirurgicale, les méthodes hormonales comme les contraceptifs oraux, le Norplant et le Depo-Provera, la méthode à double barrière comme le préservatif et le spermicide, et le DIU.
Les femmes abstinentes peuvent participer si elles acceptent d'utiliser la méthode à double barrière si elles deviennent sexuellement actives pendant l'étude.
- Capable de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude en cours
CRITÈRE D'EXCLUSION
- Patientes enceintes ou allaitantes
- Maladies/affections structurelles ou métaboliques qui affectent le système gastro-intestinal ou troubles gastro-intestinaux fonctionnels autres que la constipation. La version longue du BDQ sera utilisée pour confirmer que les patients souffrent de constipation.
Impossible de retirer tous les médicaments 48 heures avant la visite 1 ; tout médicament qui altère le transit gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter, les laxatifs, les antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium. les procinétiques, l'érythromycine, les narcotiques, les anticholinergiques, les antidépresseurs tricycliques et les IRSN ; médicaments analgésiques, y compris les opiacés, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2 (Remarque : le Tylenol est autorisé), les agents GABAergiques et les benzodiazépines.
Remarque : Tous les autres médicaments concomitants seront examinés au cas par cas par les médecins de l'étude.
- Preuve clinique (y compris, mais sans s'y limiter, un examen physique anormal cliniquement significatif, un ECG ou un résultat de test de laboratoire dans le dossier médical antérieur) ou un examen physique anormal cliniquement significatif ou un résultat de test de laboratoire actuel qui pourrait indiquer une anomalie cardiovasculaire, respiratoire, rénale, hépatique, gastro-intestinale , hématologiques, neurologiques, psychiatriques ou autres qui interfèrent avec les objectifs de l'étude. Si un résultat de test de laboratoire est anormal et cliniquement significatif, il peut être répété une fois à la discrétion du PI. Si le résultat du test de laboratoire reste anormal et cliniquement significatif, le patient sera retiré de l'étude et référé à un médecin de soins primaires pour une évaluation plus approfondie.
- Patients considérés par l'IP comme des alcooliques non en rémission ou des toxicomanes connus.
- Patients ayant participé à une autre étude clinique au cours des 30 derniers jours.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: A3309 15mg
Les patients randomisés dans ce bras ont reçu un comprimé oral par jour de 15 mg d'A3309 pendant une période de 14 jours consécutifs.
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A3390, un inhibiteur du transport des acides biliaires a été fourni en comprimés oraux de 15 mg ou 20 mg
Autres noms:
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Expérimental: A3309 20mg
Les patients randomisés dans ce bras ont reçu un comprimé oral par jour de 20 mg d'A3309 pendant une période de 14 jours consécutifs.
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A3390, un inhibiteur du transport des acides biliaires a été fourni en comprimés oraux de 15 mg ou 20 mg
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Les patients randomisés dans ce bras ont reçu un comprimé oral par jour d'un placebo correspondant pendant une période de 14 jours consécutifs.
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placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Transit colique à 24 heures
Délai: Repas post-radiomarqué 24 heures
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
Le transit colique a été mesuré par quantification des comptages radioactifs via des scintigraphies abdominales.
Le transit colique global a été calculé comme le centre géométrique colique (GC), qui est la moyenne pondérée des comptages dans les différentes régions coliques (ascendante, transversale, descendante, rectosigmoïde et selles), respectivement numérotées de 1 à 5. À tout moment, le GC est égal à la proportion de comptages dans chaque région colique multipliée par son facteur de pondération : (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
En tant que tel, un GC plus élevé reflète un transit colique plus rapide.
Un GC de 1 implique que tout l'isotope est dans le côlon ascendant et un GC de 5 implique que tout l'isotope est dans les selles.
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Repas post-radiomarqué 24 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Remplissage colique
Délai: 6 heures après le repas radiomarqué
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
Le remplissage colique a été mesuré par scintigraphie en pourcentage du repas radiomarqué ayant atteint le côlon à 6 heures.
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6 heures après le repas radiomarqué
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Vidange gastrique , T1/2
Délai: post-traitement, environ 12-14 jours
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
La vidange gastrique (GE t 1/2) a été mesurée par scintigraphie et définie comme le temps nécessaire pour que 50 % du traceur radiomarqué se vide de l'estomac.
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post-traitement, environ 12-14 jours
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Côlon ascendant Vidange t 1/2
Délai: post-traitement, environ 12-14 jours
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
La t 1/2 de vidange du côlon ascendant a été mesurée par scintigraphie et définie comme le temps nécessaire pour que 50 % du traceur radiomarqué se vide du côlon ascendant.
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post-traitement, environ 12-14 jours
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Transit colique à 8 heures
Délai: 8 heures après repas radiomarqué
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
Le transit colique a été mesuré par quantification des comptages radioactifs via des scintigraphies abdominales.
Le transit colique global a été calculé comme le centre géométrique colique (GC), qui est la moyenne pondérée des comptages dans les différentes régions coliques (ascendante, transversale, descendante, rectosigmoïde et selles), respectivement numérotées de 1 à 5. À tout moment, le GC est égal à la proportion de comptages dans chaque région colique multipliée par son facteur de pondération : (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
En tant que tel, un GC plus élevé reflète un transit colique plus rapide.
Un GC de 1 implique que tout l'isotope est dans le côlon ascendant et un GC de 5 implique que tout l'isotope est dans les selles.
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8 heures après repas radiomarqué
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Transit colique à 48 heures
Délai: 48 heures post-repas radiomarqué
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Les sujets ont ingéré un repas de colloïde de soufre radiomarqué au technétium-99m et de l'indium-111 absorbé sur des particules de charbon actif et délivré au côlon par une capsule orale revêtue de méthacrylate.
Le transit colique a été mesuré par quantification des comptages radioactifs via des scintigraphies abdominales.
Le transit colique global a été calculé comme le centre géométrique colique (GC), qui est la moyenne pondérée des comptages dans les différentes régions coliques (ascendante, transversale, descendante, rectosigmoïde et selles), respectivement numérotées de 1 à 5. À tout moment, le GC est égal à la proportion de comptages dans chaque région colique multipliée par son facteur de pondération : (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
En tant que tel, un GC plus élevé reflète un transit colique plus rapide.
Un GC de 1 implique que tout l'isotope est dans le côlon ascendant et un GC de 5 implique que tout l'isotope est dans les selles.
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48 heures post-repas radiomarqué
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Fréquence des selles
Délai: 14 jours
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Les sujets ont tenu un journal intestinal quotidien validé et enregistré le nombre de selles chaque jour pendant le traitement.
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14 jours
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Consistance des selles
Délai: 14 jours
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Les sujets ont tenu un journal intestinal quotidien validé pendant le traitement et ont enregistré la consistance des selles selon l'échelle de forme des selles de Bristol, où : 1 = séparer les grumeaux durs ; 2= en forme de boudin grumeleux ; 3= saucisse concassée ; 4= saucisse lisse et moelleuse ; 5=taches molles ; 6=morceaux pâteux et pelucheux ; 7= aqueux, pas de morceaux solides.
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14 jours
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Efficacité du traitement de A3309
Délai: Jour 14
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La perception par le sujet de l'efficacité du traitement a été mesurée à l'aide d'une échelle numérique à 5 points où 1 = pas du tout efficace à 5 = extrêmement efficace.
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Jour 14
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 09-006618
- UL1RR024150 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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