Effetto dell'inibitore del trasportatore di acido biliare ileale nella costipazione funzionale
Effetti di A3309, un inibitore del trasporto degli acidi biliari ileali, sulle funzioni motorie gastrointestinali e del colon in pazienti di sesso femminile con costipazione funzionale
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Periodo dello studio Data stimata del primo paziente arruolato: gennaio 2010 Disegno dello studio Si tratta di uno studio monocentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, dose-risposta, farmacodinamico e farmacocinetico che valuta gli effetti dell'A3309 su disturbi gastrici, intestinali e transito del colon in pazienti con costipazione funzionale. Dosi di 10 o 20 mg di A3309 o placebo corrispondente verranno somministrate per via orale una volta al giorno per quattordici (14) giorni consecutivi.
Scopo Valutare gli effetti dose-correlati di A3309 sull'intestino tenue e sul transito del colon in generale e sulla funzione intestinale in pazienti con costipazione funzionale.
Numero di pazienti pianificati Dodici pazienti di sesso femminile completate con costipazione funzionale in ciascun gruppo di trattamento per un totale di 36 pazienti.
Diagnosi e principali criteri di ammissibilità Le pazienti di sesso femminile con stitichezza funzionale diagnosticata saranno reclutate dalla comunità locale mediante annuncio pubblico collocato all'interno delle aree della Mayo Clinic o tramite invio mirato di una lettera informativa.
Metodologia I pazienti con costipazione funzionale saranno sottoposti a screening per l'idoneità e informati sullo studio durante il dialogo pre-screening e anche alla schermata iniziale della Visita 1.
Entro sette (7) a quattordici (14) giorni dalla Visita 1, i pazienti idonei torneranno per un test scintigrafico abbreviato con immagini ottenute solo a 4 e 24 ore dopo l'ingestione della capsula In111. Un centro geometrico a 24 ore deve essere inferiore o uguale a 2,30 per qualificarsi per la randomizzazione allo studio del farmaco. Il farmaco assegnato è 10 o 20 mg di A3309 o placebo somministrato per via orale una volta al giorno per quattordici (14) giorni consecutivi. L'assegnazione al gruppo di trattamento sarà nascosta.
Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per tutte le donne in età fertile alla Visita 1 e di nuovo entro le 48 ore precedenti la ricezione degli isotopi per via orale sia per i test di scintigrafia di transito del farmaco abbreviato che post-studio alla Visita 2 e alla Visita 4 Si noti che le donne in stato post-legatura bilaterale delle tube, isterectomia o postmenopausa sono esentate da questo test.
I pazienti assumeranno il farmaco oggetto dello studio a casa per undici (11) giorni consecutivi. Il farmaco in studio verrà somministrato presso l'Unità di ricerca clinica (CRU) di Charlton 7 alle visite 4, 5 e 6, i giorni della valutazione scintigrafica del transito gastrico, dell'intestino tenue e del colon dei solidi eseguita per un periodo di 48 ore per un periodo di dosaggio totale di quattordici (14) giorni consecutivi.
Entro sette (7) a dieci (10) giorni dalla Visita 6, i pazienti torneranno al Charlton 7 CRU per il monitoraggio finale della sicurezza e un esame fisico di uscita e un colloquio con il personale dello studio.
Prodotto sperimentale, dosaggio e modalità di somministrazione
I pazienti assumeranno 15 o 20 mg di A3309 o placebo somministrati per via orale per undici (11) giorni consecutivi e riferiranno per la scintigrafia di transito del farmaco post-studio il giorno dodici (12) di somministrazione. Il farmaco in studio verrà somministrato una volta con la capsula In111 alla Visita 4 e una volta immediatamente prima delle immagini della telecamera ottenute alle Visite 5 e 6. Il farmaco in studio verrà somministrato presso il Charlton 7 CRU da un infermiere nei giorni 12-14.
Durata del trattamento
A3309 o il placebo corrispondente verrà somministrato per via orale una volta al giorno per quattordici (14) giorni consecutivi.
Durata del coinvolgimento dei pazienti nello studio
Ogni paziente parteciperà a sette (7) visite presso la clinica per un periodo compreso tra circa trentuno (31) e quarantuno (41) giorni.
Valutazioni di efficacia
- Scintigrafia dell'intestino tenue e transito del colon
- Valutazione della frequenza e della consistenza delle feci utilizzando il diario del pattern intestinale
Analisi farmacocinetica I campioni di sangue per l'analisi dei parametri farmacocinetici (PK) saranno raccolti alla Visita 4, prima della somministrazione ea 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 e 240 minuti dopo la somministrazione. Verranno analizzati i parametri PK.
Valutazioni sulla sicurezza
Verranno eseguite le seguenti valutazioni di sicurezza:
- Test di sicurezza di laboratorio, tra cui un emocromo completo (CBC), un pannello metabolico completo (CMP), studi sulla coagulazione (PT e APTT) e un'analisi delle urine (UA) eseguiti alla Visita 1 ingresso nello studio, Visita 6 completamento della scintigrafia di transito e dose finale del farmaco in studio e completamento dello studio Visita 7. Uno screening delle urine per droghe d'abuso verrà eseguito una volta all'ingresso dello studio della Visita 1.
- Un ECG a 12 derivazioni eseguito all'ingresso dello studio alla Visita 1, al completamento della Visita 6 della scintigrafia di transito del farmaco post-studio e al completamento dello studio alla Visita 7.
- Un esame fisico da parte di un medico dello studio all'ingresso nello studio della Visita 1 e al completamento dello studio della Visita 7.
- Segni vitali (tra cui temperatura, polso, pressione sanguigna e frequenza respiratoria) ad ogni visita
- Test di gravidanza sulle urine eseguiti all'ingresso nello studio alla Visita 1 ed entro 48 ore prima del ricevimento della radiazione durante la scintigrafia di transito abbreviata e la scintigrafia di transito del farmaco post-studio alla Visita 2 e alla Visita 4, rispettivamente
- Intervista per farmaci concomitanti ed eventi avversi ad ogni visita
Metodi statistici Verrà utilizzata un'analisi di covarianza (ANCOVA) per confrontare i parametri di transito tra i gruppi di trattamento. Le co-variabili considerate per l'inclusione nelle analisi sono l'età e l'indice di massa corporea (BMI). Se necessario, può essere utilizzata una trasformazione adeguata per la potenziale asimmetria nelle distribuzioni dei volumi misurati (ad esempio, ANCOVA su ranghi o volumi logaritmici).
Se ANCOVA mostra un valore p inferiore o uguale a 0,10, allora entrambe le dosi da 10 mg e 20 mg saranno confrontate con il placebo (valore p inferiore o uguale a 0,025 per correggere 2 confronti a coppie mediante il test di Dunnett). Poiché ciascuno degli endpoint secondari valuta un'ipotesi separata relativa agli effetti di A3309, non è previsto alcun aggiustamento del livello alfa per testare più tipi di endpoint e in ciascun modello ANCOVA verrà utilizzato un livello di significatività bilaterale di 0,05.
Potenza statistica Sulla base dei dati acquisiti utilizzando gli stessi metodi in laboratorio, la dimensione del campione di 12 pazienti per gruppo fornisce l'80% di potenza per rilevare differenze di circa il 27% - 37% nel transito nel colon a 24 ore, l'endpoint primario. Questa entità del cambiamento è considerata clinicamente significativa.
Analisi PK Le curve di concentrazione plasmatica vs tempo saranno tracciate per ciascun soggetto, su entrambe le scale lineare/lineare e log10/lineare. Verranno presentate anche le curve della concentrazione plasmatica media rispetto al tempo per livello di dose. Le statistiche riassuntive (n, media, SD, minimo, mediano, massimo, media geometrica e coefficiente di variazione) saranno calcolate per le concentrazioni plasmatiche in ciascun punto temporale per livello di dose.
Saranno presentate statistiche riassuntive (n, media, DS, minimo, mediano, massimo, media geometrica e coefficiente di variazione) per tutti i parametri farmacocinetici per livello di dose. La media geometrica e il coefficiente di variazione non saranno calcolati per Tmax. Il coefficiente di variazione sarà calcolato utilizzando la seguente formula: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 dove SD=deviazione standard dei dati trasformati in logaritmo naturale.
Set di dati di analisi Le analisi primarie seguiranno il paradigma intent to treat (ITT) con tutti i pazienti randomizzati inclusi nelle analisi. Quei pazienti con valori di risposta mancanti avranno i loro valori mancanti imputati tramite la media complessiva (pazienti con dati non mancanti) e un corrispondente aggiustamento nei gradi di libertà della varianza dell'errore residuo ANCOVA (sottraendo uno per ogni valore mancante imputato).
I dati sulla sicurezza saranno presentati per tutti i pazienti che ricevono il prodotto sperimentale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
- Mayo Clinic
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE
- Donne dai 18 ai 65 anni compresi
Una diagnosi di costipazione funzionale come definita da due o più dei seguenti:
- meno di tre movimenti intestinali completi spontanei a settimana
- feci dure o grumose più del 25% delle volte
- sforzarsi durante un movimento intestinale più del 25% delle volte
- Un normale risultato dell'esame rettale archiviato negli ultimi 2 anni o eseguito allo schermo per escludere la possibilità di un disturbo dell'evacuazione. L'esame obiettivo deve escludere reperti indicativi di un disturbo dell'evacuazione come tono sfinterico elevato a riposo, fallimento della discesa perineale e spasmo, dolorabilità o contrazione paradossa dei muscoli puborettali.
Le donne in età fertile (coloro che non hanno subito una legatura bilaterale delle tube, isterectomia o menopausa) devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante lo studio. I metodi accettabili sono la sterilizzazione chirurgica, i metodi ormonali come contraccettivi orali, Norplant e Depo-Provera, il metodo a doppia barriera come preservativo e spermicida e uno IUD.
Le femmine astinenti possono partecipare se accettano di utilizzare il metodo della doppia barriera se diventano sessualmente attive durante lo studio.
- In grado di fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio
CRITERI DI ESCLUSIONE
- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
- Malattie/condizioni strutturali o metaboliche che colpiscono il sistema gastrointestinale o disturbi gastrointestinali funzionali diversi dalla stitichezza. La versione lunga BDQ verrà utilizzata per confermare che i pazienti hanno costipazione.
Impossibile ritirare tutti i farmaci 48 ore prima della Visita 1; qualsiasi farmaco che alteri il transito gastrointestinale inclusi ma non limitati a lassativi, antiacidi contenenti magnesio o alluminio. procinetici, eritromicina, narcotici, anticolinergici, antidepressivi triciclici e SNRI; farmaci analgesici inclusi oppiacei, FANS e inibitori della COX-2 (Nota: Tylenol è consentito), agenti GABAergici e benzodiazepine.
Nota: tutti gli altri farmaci concomitanti saranno esaminati caso per caso dai medici dello studio.
- Evidenza clinica (incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, un risultato di un esame fisico anomalo clinicamente significativo, un ECG o un risultato di un test di laboratorio nella cartella clinica precedente) o un risultato di un esame fisico anomalo clinicamente significativo o un risultato di un test di laboratorio che potrebbe indicare un significativo cardiovascolare, respiratorio, renale, epatico, gastrointestinale , ematologiche, neurologiche, psichiatriche o altre malattie che interferiscono con gli obiettivi dello studio. Se il risultato di un test di laboratorio è anormale e clinicamente significativo, può essere ripetuto una volta a discrezione del PI. Se il risultato del test di laboratorio rimane anormale e clinicamente significativo, il paziente verrà interrotto dallo studio e indirizzato a un medico di base per un'ulteriore valutazione.
- Pazienti che sono considerati dal PI come alcolisti non in remissione o noti tossicodipendenti.
- Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: A3309 15mg
I pazienti randomizzati in questo braccio hanno ricevuto una compressa orale al giorno da 15 mg di A3309 per un periodo di 14 giorni consecutivi.
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A3390, un inibitore del trasporto degli acidi biliari è stato fornito in compresse orali da 15 mg o 20 mg
Altri nomi:
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Sperimentale: A3309 20 mg
I pazienti randomizzati in questo braccio hanno ricevuto una compressa orale al giorno da 20 mg di A3309 per un periodo di 14 giorni consecutivi.
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A3390, un inibitore del trasporto degli acidi biliari è stato fornito in compresse orali da 15 mg o 20 mg
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
I pazienti randomizzati in questo braccio hanno ricevuto una compressa orale al giorno di un placebo corrispondente per un periodo di 14 giorni consecutivi.
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placebo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Transito del colon a 24 ore
Lasso di tempo: 24 ore dopo il pasto radiomarcato
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Il transito del colon è stato misurato mediante la quantificazione dei conteggi radioattivi tramite scintigrafie addominali.
Il transito totale del colon è stato calcolato come centro geometrico del colon (GC), che è la media ponderata dei conteggi nelle diverse regioni del colon (ascendente, trasversa, discendente, rettosigmoideo e feci), numerate rispettivamente da 1 a 5. In qualsiasi momento, il GC equivale alla proporzione di conteggi in ciascuna regione del colon moltiplicata per il suo fattore di ponderazione: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Pertanto, un GC più elevato riflette un transito nel colon più rapido.
Un GC di 1 implica che tutto l'isotopo è nel colon ascendente e un GC di 5 implica che tutto l'isotopo è nelle feci.
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24 ore dopo il pasto radiomarcato
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Riempimento del colon
Lasso di tempo: 6 ore dopo il pasto radiomarcato
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Il riempimento del colon è stato misurato mediante scintigrafia come percentuale del pasto radiomarcato che ha raggiunto il colon a 6 ore.
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6 ore dopo il pasto radiomarcato
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Svuotamento gastrico, T1/2
Lasso di tempo: post-trattamento, circa 12-14 giorni
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Lo svuotamento gastrico (GE t 1/2) è stato misurato mediante scintigrafia e definito come il tempo necessario affinché il 50% del tracciante radiomarcato si svuotasse dallo stomaco.
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post-trattamento, circa 12-14 giorni
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Svuotamento del colon ascendente t 1/2
Lasso di tempo: post-trattamento, circa 12-14 giorni
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Lo svuotamento del colon ascendente t 1/2 è stato misurato mediante scintigrafia e definito come il tempo necessario affinché il 50% del tracciante radiomarcato si svuotasse dal colon ascendente.
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post-trattamento, circa 12-14 giorni
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Transito del colon a 8 ore
Lasso di tempo: 8 ore dopo il pasto radiomarcato
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Il transito del colon è stato misurato mediante la quantificazione dei conteggi radioattivi tramite scintigrafie addominali.
Il transito totale del colon è stato calcolato come centro geometrico del colon (GC), che è la media ponderata dei conteggi nelle diverse regioni del colon (ascendente, trasversa, discendente, rettosigmoideo e feci), numerate rispettivamente da 1 a 5. In qualsiasi momento, il GC equivale alla proporzione di conteggi in ciascuna regione del colon moltiplicata per il suo fattore di ponderazione: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Pertanto, un GC più elevato riflette un transito nel colon più rapido.
Un GC di 1 implica che tutto l'isotopo è nel colon ascendente e un GC di 5 implica che tutto l'isotopo è nelle feci.
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8 ore dopo il pasto radiomarcato
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Transito del colon a 48 ore
Lasso di tempo: 48 ore dopo il pasto radiomarcato
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I soggetti hanno ingerito un pasto colloidale di zolfo con tecnezio-99m radiomarcato e Indio-111 assorbito su particelle di carbone attivo e consegnato al colon da una capsula orale rivestita di metacrilato.
Il transito del colon è stato misurato mediante la quantificazione dei conteggi radioattivi tramite scintigrafie addominali.
Il transito totale del colon è stato calcolato come centro geometrico del colon (GC), che è la media ponderata dei conteggi nelle diverse regioni del colon (ascendente, trasversa, discendente, rettosigmoideo e feci), numerate rispettivamente da 1 a 5. In qualsiasi momento, il GC equivale alla proporzione di conteggi in ciascuna regione del colon moltiplicata per il suo fattore di ponderazione: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
Pertanto, un GC più elevato riflette un transito nel colon più rapido.
Un GC di 1 implica che tutto l'isotopo è nel colon ascendente e un GC di 5 implica che tutto l'isotopo è nelle feci.
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48 ore dopo il pasto radiomarcato
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Frequenza delle feci
Lasso di tempo: 14 giorni
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I soggetti mantenevano un diario intestinale giornaliero convalidato e registravano il numero di movimenti intestinali ogni giorno durante il trattamento.
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14 giorni
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Consistenza delle feci
Lasso di tempo: 14 giorni
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I soggetti hanno mantenuto un diario intestinale giornaliero convalidato durante il trattamento e hanno registrato la consistenza delle feci secondo la Bristol Stool Form Scale, dove: 1= grumi duri separati; 2= a forma di salsiccia grumosa; 3= salsiccia spezzata; 4= salsiccia liscia e morbida; 5=blob morbidi; 6=pezzi molli e soffici; 7= acquoso, senza pezzi solidi.
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14 giorni
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Efficacia del trattamento di A3309
Lasso di tempo: Giorno 14
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La percezione del soggetto dell'efficacia del trattamento è stata misurata utilizzando una scala numerica a 5 punti dove da 1=per niente efficace a 5=estremamente efficace.
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Giorno 14
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Collegamenti utili
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Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 09-006618
- UL1RR024150 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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