Wpływ inhibitora transportera kwasów żółciowych jelita krętego na czynnościowe zaparcia
Wpływ A3309, inhibitora transportu kwasów żółciowych w jelicie krętym, na funkcje motoryczne przewodu pokarmowego i okrężnicy u kobiet z zaparciami czynnościowymi
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Okres badania Przewidywana data włączenia pierwszego pacjenta: styczeń 2010 r. Projekt badania Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, równoległe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, dotyczące odpowiedzi na dawkę, farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, oceniające wpływ A3309 na żołądek, jelita i pasażu okrężnicy u pacjentów z zaparciami czynnościowymi. Dawki 10 lub 20 mg A3309 lub odpowiadające im placebo będą podawane doustnie raz dziennie przez czternaście (14) kolejnych dni.
Cel Ocena zależnego od dawki wpływu A3309 na jelito cienkie i ogólny pasaż jelitowy oraz czynność jelit u pacjentów z czynnościowymi zaparciami.
Liczba planowanych pacjentów Dwanaście ukończonych pacjentek z czynnościowymi zaparciami w każdej grupie terapeutycznej, łącznie 36 pacjentek.
Diagnoza i główne kryteria kwalifikacyjne Pacjentki ze zdiagnozowanym zaparciem czynnościowym będą rekrutowane z lokalnej społeczności poprzez publiczne ogłoszenie umieszczane w obszarach Mayo Clinic lub poprzez ukierunkowaną wysyłkę listu informacyjnego.
Metodologia Pacjenci z zaparciami czynnościowymi zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności i poinformowaniu o badaniu podczas dialogu poprzedzającego badanie przesiewowe, a także podczas pierwszego ekranu Wizyty 1.
W ciągu siedmiu (7) do czternastu (14) dni od Wizyty 1 kwalifikujący się pacjenci powrócą na skrócone badanie scyntygraficzne z obrazami uzyskanymi dopiero po 4 i 24 godzinach od przyjęcia kapsułki In111. Środek geometryczny po 24 godzinach musi być mniejszy lub równy 2,30, aby zakwalifikować się do randomizacji w celu zbadania leku. Przypisany lek to 10 lub 20 mg A3309 lub placebo podawane doustnie raz dziennie przez czternaście (14) kolejnych dni. Przydział do grupy leczenia zostanie ukryty.
Test ciążowy z moczu zostanie przeprowadzony dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas Wizyty 1 i ponownie w ciągu 48 godzin przed przyjęciem izotopów doustnie zarówno w przypadku skróconych, jak i po badaniu scyntygrafii tranzytu leków podczas Wizyty 2 i Wizyty 4 Należy pamiętać, że kobiety w stanie po obustronnym podwiązaniu jajowodów, histerektomii lub po menopauzie są zwolnione z tego testu.
Pacjenci będą przyjmować badany lek w domu przez jedenaście (11) kolejnych dni. Badany lek będzie podawany w Jednostce Badań Klinicznych Charlton 7 (CRU) podczas Wizyty 4, 5 i 6, w dniach scyntygraficznej oceny pasażu ciał stałych przez żołądek, jelito cienkie i okrężnicę wykonywanej przez okres 48 godzin przez cały okres dawkowania czternastu (14) kolejnych dni.
W ciągu siedmiu (7) do dziesięciu (10) dni od wizyty 6 pacjenci powrócą do CRU Charlton 7 w celu ostatecznego monitorowania bezpieczeństwa i wyjściowego badania fizykalnego oraz rozmowy z personelem badawczym.
Badany produkt, dawkowanie i sposób podawania
Pacjenci przyjmą doustnie 15 lub 20 mg A3309 lub placebo przez jedenaście (11) kolejnych dni i zgłoszą się na scyntygrafię przejścia leku po badaniu w dwunastym (12) dniu dawkowania. Badany lek zostanie podany jednorazowo wraz z kapsułką In111 podczas Wizyty 4 i raz bezpośrednio przed wykonaniem zdjęć z kamery podczas Wizyt 5 i 6. Badany lek będzie podawany w Charlton 7 CRU przez pielęgniarkę w dniach 12-14.
Czas trwania leczenia
A3309 lub pasujące placebo będzie podawane doustnie raz dziennie przez czternaście (14) kolejnych dni.
Czas zaangażowania pacjentów w badanie
Każdy pacjent weźmie udział w siedmiu (7) wizytach w klinice w okresie od około trzydziestu jeden (31) do czterdziestu jeden (41) dni.
Oceny skuteczności
- Scyntygraficzne pasaż jelita cienkiego i okrężnicy
- Ocena częstości i konsystencji stolca za pomocą dzienniczka wypróżnień
Analiza farmakokinetyczna Próbki krwi do analizy parametrów farmakokinetycznych (PK) zostaną pobrane podczas wizyty 4, przed podaniem dawki oraz po 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 i 240 minutach po podaniu dawki. Analizowane będą parametry PK.
Oceny bezpieczeństwa
Przeprowadzone zostaną następujące oceny bezpieczeństwa:
- Laboratoryjne badania bezpieczeństwa, w tym morfologia krwi (CBC), kompleksowy panel metaboliczny (CMP), badania układu krzepnięcia (PT i APTT) oraz badanie ogólne moczu (UA) wykonywane podczas wizyty 1, wejście do badania, wizyta 6, zakończenie scyntygrafii tranzytowej i podanie dawki końcowej badanego leku i zakończenie badania podczas Wizyty 7. Badanie moczu na obecność narkotyków zostanie przeprowadzone jednorazowo podczas wizyty 1. przy wpisie do badania.
- 12-odprowadzeniowe EKG wykonano podczas wizyty 1 przy wejściu do badania, podczas wizyty 6 po zakończeniu scyntygrafii tranzytu leków po badaniu i po zakończeniu wizyty 7.
- Badanie fizykalne przeprowadzone przez lekarza prowadzącego badanie podczas wizyty 1 przy wejściu do badania i po zakończeniu wizyty 7.
- Parametry życiowe (w tym temperatura, puls, ciśnienie krwi i częstość oddechów) podczas każdej wizyty
- Testy ciążowe z moczu wykonane podczas wizyty 1 włączenia do badania i w ciągu 48 godzin przed otrzymaniem promieniowania podczas skróconej scyntygrafii tranzytowej i scyntygrafii tranzytowej leku po badaniu odpowiednio podczas wizyty 2 i wizyty 4
- Podczas każdej wizyty przeprowadzaj wywiad dotyczący współistniejących leków i zdarzeń niepożądanych
Metody statystyczne Analiza kowariancji (ANCOVA) zostanie wykorzystana do porównania parametrów przejścia między grupami leczonymi. Współzmiennymi branymi pod uwagę do włączenia do analiz są wiek i wskaźnik masy ciała (BMI). W razie potrzeby można zastosować odpowiednią transformację potencjalnej skośności rozkładów mierzonych objętości (np. ANCOVA na rangach lub objętościach logarytmicznych).
Jeśli ANCOVA wykaże wartość p mniejszą lub równą 0,10, wtedy zarówno dawki 10 mg, jak i 20 mg będą porównywane z placebo (wartość p mniejsza lub równa 0,025 w celu skorygowania 2 porównań parami testem Dunnetta). Ponieważ każdy z drugorzędowych punktów końcowych ocenia oddzielną hipotezę dotyczącą wpływu A3309, nie przewiduje się dostosowania poziomu alfa do testowania wielu typów punktów końcowych, aw każdym modelu ANCOVA zostanie zastosowany dwustronny poziom istotności 0,05.
Moc statystyczna W oparciu o dane uzyskane przy użyciu tych samych metod w laboratorium, wielkość próby 12 pacjentów na grupę zapewnia 80% mocy do wykrycia różnic około 27% do 37% w pasażu okrężnicy po 24 godzinach, pierwszorzędowym punkcie końcowym. Ta wielkość zmiany jest uważana za istotną klinicznie.
Analizy farmakokinetyczne Krzywe stężenia w osoczu w funkcji czasu zostaną wykreślone dla każdego osobnika, zarówno w skali liniowa/liniowa, jak i log10/liniowa. Krzywe średniego stężenia w osoczu w funkcji czasu zostaną również przedstawione według poziomu dawki. Statystyki podsumowujące (n, średnia, SD, minimum, mediana, maksimum, średnia geometryczna i współczynnik zmienności) zostaną obliczone dla stężeń w osoczu w każdym punkcie czasowym według poziomu dawki.
Statystyki podsumowujące (n, średnia, SD, minimum, mediana, maksimum, średnia geometryczna i współczynnik zmienności) zostaną przedstawione dla wszystkich parametrów farmakokinetycznych według poziomu dawki. Średnia geometryczna i współczynnik zmienności nie zostaną obliczone dla Tmax. Współczynnik zmienności zostanie obliczony przy użyciu następującego wzoru: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 gdzie SD=odchylenie standardowe danych przekształconych logarytmicznie.
Zbiory danych do analizy Podstawowe analizy będą zgodne z paradygmatem zgodnego z zamiarem leczenia (ITT) ze wszystkimi randomizowanymi pacjentami włączonymi do analiz. Pacjentom z brakującymi wartościami odpowiedzi zostaną przypisane brakujące wartości poprzez ogólną średnią (pacjenci bez brakujących danych) i odpowiednią korektę w stopniach swobody wariancji błędu resztkowego ANCOVA (odjęcie jednego za każdą przypisaną brakującą wartość).
Dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną przedstawione dla wszystkich pacjentów otrzymujących badany produkt.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
KRYTERIA PRZYJĘCIA
- Kobiety w wieku od 18 do 65 lat włącznie
Rozpoznanie czynnościowego zaparcia zdefiniowanego przez co najmniej dwa z następujących elementów:
- mniej niż trzy spontaniczne pełne wypróżnienia na tydzień
- twarde lub grudkowate stolce przez ponad 25% czasu
- napinanie się podczas wypróżnień przez ponad 25% czasu
- Normalny wynik badania odbytnicy w aktach w ciągu ostatnich 2 lat lub wykonany na ekranie, aby wykluczyć możliwość zaburzenia wypróżniania. Badanie musi wykluczyć objawy wskazujące na zaburzenie wypróżniania, takie jak wysokie napięcie zwieracza w spoczynku, niewydolność zejścia krocza i skurcz, tkliwość lub paradoksalne skurcze mięśni łonowo-odbytniczych.
Kobiety w wieku rozrodczym (te, które nie przeszły obustronnego podwiązania jajowodów, histerektomii lub menopauzy) muszą stosować dopuszczalną metodę antykoncepcji podczas badania. Dopuszczalne metody to sterylizacja chirurgiczna, metody hormonalne, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, Norplant i Depo-Provera, metoda podwójnej bariery, taka jak prezerwatywa i środek plemnikobójczy, oraz wkładka domaciczna.
Abstynentne kobiety mogą uczestniczyć, jeśli wyrażą zgodę na zastosowanie metody podwójnej bariery, jeśli staną się aktywne seksualnie podczas badania.
- Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych
KRYTERIA WYŁĄCZENIA
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Choroby/stany strukturalne lub metaboliczne wpływające na układ żołądkowo-jelitowy lub czynnościowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe inne niż zaparcia. Długa wersja BDQ będzie używana do potwierdzania zaparć u pacjentów.
Brak możliwości wycofania wszystkich leków na 48 godzin przed Wizytą 1; wszelkie leki zmieniające pasaż przewodu pokarmowego, w tym między innymi środki przeczyszczające, leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin. prokinetyki, erytromycyna, narkotyki, środki przeciwcholinergiczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i SNRI; leki przeciwbólowe, w tym opiaty, NLPZ i inhibitory COX-2 (uwaga: Tylenol jest dozwolony), środki GABAergiczne i benzodiazepiny.
Uwaga: Wszystkie inne leki towarzyszące będą indywidualnie oceniane przez lekarzy prowadzących badanie.
- Dowody kliniczne (w tym między innymi istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego, EKG lub badania laboratoryjnego w historii choroby) lub aktualne istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które mogą wskazywać na istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe, oddechowe, nerkowe, wątrobowe, żołądkowo-jelitowe , hematologicznych, neurologicznych, psychiatrycznych lub innych, które kolidują z celami badania. Jeśli wynik badania laboratoryjnego jest nieprawidłowy i ma znaczenie kliniczne, może zostać powtórzony jeden raz według uznania PI. Jeśli wynik badania laboratoryjnego pozostanie nieprawidłowy i klinicznie istotny, pacjent zostanie przerwany z badania i skierowany do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w celu dalszej oceny.
- Pacjenci uznani przez PI za alkoholików bez remisji lub znanych narkomanów.
- Pacjenci, którzy brali udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: A3309 15 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymywali codziennie jedną tabletkę doustną zawierającą 15 mg A3309 przez okres 14 kolejnych dni.
|
A3390, inhibitor transportu kwasów żółciowych, dostarczano w tabletkach doustnych 15 mg lub 20 mg
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: A3309 20 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymywali codziennie jedną tabletkę doustną zawierającą 20 mg A3309 przez okres 14 kolejnych dni.
|
A3390, inhibitor transportu kwasów żółciowych, dostarczano w tabletkach doustnych 15 mg lub 20 mg
Inne nazwy:
|
|
Komparator placebo: Placebo
Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymywali codziennie jedną tabletkę doustną odpowiedniego placebo przez okres 14 kolejnych dni.
|
placebo
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Tranzyt okrężnicy po 24 godzinach
Ramy czasowe: 24 godziny po posiłku radioznakowanym
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Pasaż okrężnicy mierzono przez ilościowe oznaczenie zliczeń radioaktywnych za pomocą scyntygrafii jamy brzusznej.
Całkowity pasaż okrężnicy obliczono jako centrum geometryczne okrężnicy (GC), które jest średnią ważoną zliczeń w różnych obszarach okrężnicy (wstępującej, poprzecznej, zstępującej, odbytniczo-esiczej i stolcu), odpowiednio ponumerowanych od 1 do 5. W dowolnym punkcie czasowym GC równa się proporcji zliczeń w każdym regionie okrężnicy pomnożonej przez jego współczynnik wagowy: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
W związku z tym wyższy GC odzwierciedla szybszy pasaż okrężnicy.
GC 1 oznacza, że cały izotop znajduje się w okrężnicy wstępującej, a GC 5 oznacza, że cały izotop znajduje się w kale.
|
24 godziny po posiłku radioznakowanym
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wypełnienie okrężnicy
Ramy czasowe: 6 godzin po posiłku radioznakowanym
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Wypełnienie okrężnicy mierzono metodą scyntygrafii jako procent znakowanego radioaktywnie posiłku, który dotarł do okrężnicy po 6 godzinach.
|
6 godzin po posiłku radioznakowanym
|
|
Opróżnianie żołądka, T1/2
Ramy czasowe: po zabiegu, około 12-14 dni
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Opróżnianie żołądka (GE t1/2) mierzono za pomocą scyntygrafii i definiowano jako czas potrzebny do opróżnienia żołądka z 50% znakowanego radioaktywnie znacznika.
|
po zabiegu, około 12-14 dni
|
|
Opróżnianie okrężnicy wstępującej t 1/2
Ramy czasowe: po zabiegu, około 12-14 dni
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Opróżnianie okrężnicy wstępującej t1/2 mierzono za pomocą scyntygrafii i definiowano jako czas potrzebny do opróżnienia 50% wyznakowanego radioaktywnie znacznika z okrężnicy wstępującej.
|
po zabiegu, około 12-14 dni
|
|
Tranzyt okrężnicy po 8 godzinach
Ramy czasowe: 8 godzin po posiłku radioznakowanym
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Pasaż okrężnicy mierzono przez ilościowe oznaczenie zliczeń radioaktywnych za pomocą scyntygrafii jamy brzusznej.
Całkowity pasaż okrężnicy obliczono jako centrum geometryczne okrężnicy (GC), które jest średnią ważoną zliczeń w różnych obszarach okrężnicy (wstępującej, poprzecznej, zstępującej, odbytniczo-esiczej i stolcu), odpowiednio ponumerowanych od 1 do 5. W dowolnym punkcie czasowym GC równa się proporcji zliczeń w każdym regionie okrężnicy pomnożonej przez jego współczynnik wagowy: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
W związku z tym wyższy GC odzwierciedla szybszy pasaż okrężnicy.
GC 1 oznacza, że cały izotop znajduje się w okrężnicy wstępującej, a GC 5 oznacza, że cały izotop znajduje się w kale.
|
8 godzin po posiłku radioznakowanym
|
|
Tranzyt okrężnicy po 48 godzinach
Ramy czasowe: 48 godzin po posiłku radioznakowanym
|
Badani spożyli posiłek znakowany radioaktywnie koloidem technetu-99m, a ind-111 wchłonął się na cząsteczki węgla aktywnego i dostarczył do okrężnicy przez doustną kapsułkę pokrytą metakrylanem.
Pasaż okrężnicy mierzono przez ilościowe oznaczenie zliczeń radioaktywnych za pomocą scyntygrafii jamy brzusznej.
Całkowity pasaż okrężnicy obliczono jako centrum geometryczne okrężnicy (GC), które jest średnią ważoną zliczeń w różnych obszarach okrężnicy (wstępującej, poprzecznej, zstępującej, odbytniczo-esiczej i stolcu), odpowiednio ponumerowanych od 1 do 5. W dowolnym punkcie czasowym GC równa się proporcji zliczeń w każdym regionie okrężnicy pomnożonej przez jego współczynnik wagowy: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100.
W związku z tym wyższy GC odzwierciedla szybszy pasaż okrężnicy.
GC 1 oznacza, że cały izotop znajduje się w okrężnicy wstępującej, a GC 5 oznacza, że cały izotop znajduje się w kale.
|
48 godzin po posiłku radioznakowanym
|
|
Częstotliwość stolca
Ramy czasowe: 14 dni
|
Pacjenci prowadzili zatwierdzony dzienny dziennik wypróżnień i rejestrowali liczbę wypróżnień każdego dnia podczas leczenia.
|
14 dni
|
|
Konsystencja stolca
Ramy czasowe: 14 dni
|
Pacjenci prowadzili zatwierdzony dzienny dziennik wypróżnień podczas leczenia i odnotowywali konsystencję stolca zgodnie z Brystolską Skalą Form Stolca, gdzie: 1= oddzielne twarde grudki; 2= grudkowaty kształt kiełbasy; 3= pęknięta kiełbasa; 4= gładka i miękka kiełbasa; 5=miękkie plamy; 6=papkowate, puszyste kawałki; 7= wodnisty, bez stałych kawałków.
|
14 dni
|
|
Skuteczność leczenia A3309
Ramy czasowe: Dzień 14
|
Postrzeganie przez pacjenta skuteczności leczenia mierzono za pomocą 5-punktowej skali numerycznej, gdzie 1=w ogóle nieskuteczne do 5=bardzo skuteczne.
|
Dzień 14
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 09-006618
- UL1RR024150 (Grant/umowa NIH USA)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .