Effekt af ileal galdesyretransporter-hæmmer i funktionel obstipation
Virkninger af A3309, en ileal galdesyretransporthæmmer, på gastrointestinale og colonmotoriske funktioner hos kvindelige patienter med funktionel obstipation
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsesperiode Estimeret dato for første patient indrulleret: januar 2010 Undersøgelsesdesign Dette er et enkeltcenter, randomiseret, parallelgruppe, dobbeltblindt, placebokontrolleret, dosisrespons, farmakodynamisk og farmakokinetisk undersøgelse, der evaluerer virkningerne af A3309 på mave, tarm og tarm. colon transit hos patienter med funktionel obstipation. Doser på 10 eller 20 mg A3309 eller tilsvarende placebo vil blive indgivet oralt én gang dagligt i fjorten (14) på hinanden følgende dage.
Formål At vurdere de dosisrelaterede virkninger af A3309 på tyndtarm og overordnet colontransit og tarmfunktion hos patienter med funktionel obstipation.
Antal planlagte patienter Tolv afsluttede kvindelige patienter med funktionel obstipation i hver behandlingsgruppe for i alt 36 patienter.
Diagnose og primære berettigelseskriterier Kvindelige patienter med diagnosticeret funktionel obstipation vil blive rekrutteret fra lokalsamfundet ved offentlig annonce, der placeres i områder af Mayo Clinic eller ved en målrettet mailing af et informationsbrev.
Metode Patienter med funktionel obstipation vil blive screenet for egnethed og informeret om undersøgelsen under forudgående screeningsdialog og også ved den indledende besøg 1-skærm.
Inden for syv (7) til fjorten (14) dage efter besøg 1 vil kvalificerede patienter vende tilbage til en forkortet scintigrafitest med billeder, der kun er opnået 4 og 24 timer efter In111 kapselindtagelse. Et geometrisk center efter 24 timer skal være mindre end eller lig med 2,30 for at kvalificere sig til randomisering til at studere medicin. Den tildelte medicin er enten 10 eller 20 mg A3309 eller placebo administreret oralt én gang dagligt i fjorten (14) på hinanden følgende dage. Tildelingen til behandlingsgruppe vil blive skjult.
En uringraviditetstest vil blive udført for alle kvinder i den fødedygtige alder ved besøg 1 og igen inden for de 48 timer før modtagelsen af isotoperne gennem munden for både de forkortede og post-studie medicin transit scintigrafi tests ved besøg 2 og besøg 4 Bemærk, at kvinder, der har status post-bilateral tubal ligering, hysterektomi eller postmenopausale, er undtaget fra denne test.
Patienter vil tage undersøgelsesmedicin hjemme i elleve (11) på hinanden følgende dage. Studiemedicin vil blive administreret på Charlton 7 Clinical Research Unit (CRU) ved besøg 4, 5 og 6, dagene for scintigrafisk vurdering af gastrisk, tyndtarm og colon transit af faste stoffer udført over en 48 timers periode i en samlet doseringsperiode af fjorten (14) på hinanden følgende dage.
Inden for syv (7) til ti (10) dage efter besøg 6 vil patienterne vende tilbage til Charlton 7 CRU'en for endelig sikkerhedsovervågning og en fysisk udgangsundersøgelse og interview med undersøgelsespersonalet.
Undersøgelsesprodukt, dosering og indgivelsesmåde
Patienterne vil tage 15 eller 20 mg A3309 eller placebo administreret oralt i elleve (11) på hinanden følgende dage og indberette til post-undersøgelse medicin transit scintigrafi på dag tolv (12) af dosering. Undersøgelsesmedicin vil blive administreret én gang med In111-kapslen ved besøg 4 og én gang umiddelbart før kamerabillederne opnået ved besøg 5 og 6. Studiemedicin vil blive administreret på Charlton 7 CRU af en sygeplejerske på dagene 12-14.
Behandlingens varighed
A3309 eller tilsvarende placebo vil blive administreret oralt én gang dagligt i fjorten (14) på hinanden følgende dage.
Varighed af patienters involvering i undersøgelsen
Hver patient vil deltage i syv (7) besøg på klinikken i løbet af en periode på omkring enogtredive (31) til enogfyrre (41) dage.
Effektvurderinger
- Scintigrafisk tyndtarm og tyktarmstransit
- Vurdering af afføringsfrekvens og konsistens ved hjælp af tarmmønsterdagbogen
Farmakokinetisk analyse Blodprøver til analyse af farmakokinetiske (PK) parametre vil blive indsamlet ved besøg 4 før dosering og 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 og 240 minutter efter dosis. PK-parametre vil blive analyseret.
Sikkerhedsvurderinger
Følgende sikkerhedsvurderinger vil blive udført:
- Laboratoriesikkerhedstests, herunder en komplet blodtælling (CBC), et omfattende metabolisk panel (CMP), koagulationsundersøgelser (PT og APTT) og en urinanalyse (UA) udført ved besøg 1 undersøgelsesindgang, besøg 6 afslutning af transitscintigrafi og slutdosis af studiemedicin, og Besøg 7 studieafslutning. En urinscreening for misbrugsstoffer vil blive udført én gang ved besøg 1 undersøgelsesindgang.
- Et 12-aflednings-EKG udført ved besøg 1 undersøgelse, besøg 6 afslutning af post-undersøgelse medicin transit scintigrafi og besøg 7 undersøgelse afslutning.
- En fysisk undersøgelse af en studielæge ved besøg 1 studieindgang og besøg 7 studieafslutning.
- Vitale tegn (inklusive temperatur, puls, blodtryk og respirationsfrekvens) ved hvert besøg
- Uringraviditetstest udført ved besøg 1 undersøgelsesindgang og inden for 48 timer før modtagelse af stråling under den forkortede transitscintigrafi og post-undersøgelsesmedicin transitscintigrafi ved henholdsvis besøg 2 og besøg 4
- Interview for samtidig medicin og bivirkninger ved hvert besøg
Statistiske metoder En analyse af kovarians (ANCOVA) vil blive brugt til at sammenligne transitparametre mellem behandlingsgrupperne. De kovarianter, der overvejes til at indgå i analyserne, er alder og kropsmasseindeks (BMI). Om nødvendigt kan en passende transformation for potentiel skævhed i fordelingen af målte volumener anvendes (f.eks. ANCOVA på rækker eller logvolumener).
Hvis ANCOVA viser en p-værdi mindre end eller lig med 0,10, så vil både 10 mg og 20 mg doser blive sammenlignet med placebo (p værdi mindre end eller lig med 0,025 for at korrigere for 2 parvise sammenligninger ved Dunnetts test). Da hvert af de sekundære endepunkter vurderer en separat hypotese vedrørende virkningerne af A3309, forventes ingen justering i alfa-niveauet for testning af flere typer endepunkter, og et tosidet signifikansniveau på 0,05 vil blive brugt i hver ANCOVA-model.
Statistisk effekt Baseret på data opnået ved hjælp af de samme metoder i laboratoriet, giver stikprøvestørrelsen på 12 patienter pr. gruppe 80 % kraft til at detektere forskelle på ca. 27 % til 37 % i colontransit efter 24 timer, det primære endepunkt. Denne størrelse af ændring anses for at være klinisk signifikant.
PK-analyser Plasmakoncentration vs tidskurver vil blive plottet for hvert individ på både lineær/lineær og log10/lineær skala. Gennemsnitlig plasmakoncentration vs tidskurver vil også blive præsenteret efter dosisniveau. Sammenfattende statistik (n, middelværdi, SD, minimum, median, maksimum, geometrisk middelværdi og variationskoefficient) vil blive beregnet for plasmakoncentrationer på hvert tidspunkt efter dosisniveau.
Sammenfattende statistik (n, middelværdi, SD, minimum, median, maksimum, geometrisk middelværdi og variationskoefficient) vil blive præsenteret for alle farmakokinetiske parametre efter dosisniveau. Geometrisk middelværdi og variationskoefficient vil ikke blive beregnet for Tmax. Variationskoefficienten vil blive beregnet ved hjælp af følgende formel: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 hvor SD=standardafvigelse af de naturligt-logaritmisk-transformerede data.
Analysedatasæt De primære analyser vil følge ITT-paradigmet (intent to treat) med alle randomiserede patienter inkluderet i analyserne. De patienter med manglende responsværdier vil få deres manglende værdier imputeret via det overordnede (patienter med ikke-manglende data) middelværdi og en tilsvarende justering i ANCOVA-restfejlsvariansens frihedsgrader (der trækkes fra én for hver imputeret manglende værdi).
Sikkerhedsdata vil blive præsenteret for alle patienter, der modtager forsøgsprodukt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
INKLUSIONSKRITERIER
- Kvinder i alderen 18 til 65 år inklusive
En diagnose af funktionel obstipation som defineret af to eller flere af følgende:
- færre end tre spontane fuldstændige afføringer om ugen
- hård eller klumpet afføring mere end 25 % af tiden
- belastning under afføring mere end 25 % af tiden
- Et normalt rektal undersøgelsesresultat er registreret inden for de seneste 2 år eller udført på skærmen for at udelukke muligheden for en evakueringsforstyrrelse. Undersøgelsen skal udelukke fund, der tyder på en evakueringsforstyrrelse, såsom høj sphinctertonus i hvile, svigt af perineal nedstigning og spasmer, ømhed eller paradoksal sammentrækning af puborectalis-musklerne.
Kvinder i den fødedygtige alder (dem, der ikke har oplevet en bilateral tubal ligering, hysterektomi eller overgangsalder) skal bruge en acceptabel præventionsmetode under undersøgelsen. Acceptable metoder er kirurgisk sterilisering, hormonmetoder såsom orale præventionsmidler, Norplant og Depo-Provera, dobbeltbarrieremetode såsom kondom og sæddræbende middel og en spiral.
Afholdende kvinder kan deltage, hvis de accepterer at bruge dobbeltbarrieremetoden, hvis de bliver seksuelt aktive under undersøgelsen.
- I stand til at give skriftligt informeret samtykke, før undersøgelsesprocedurer udføres
EXKLUSIONSKRITERIER
- Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer
- Strukturelle eller stofskiftesygdomme/tilstande, der påvirker mave-tarmsystemet eller andre funktionelle mave-tarmlidelser end forstoppelse. Den lange version BDQ vil blive brugt til at bekræfte, at patienter har forstoppelse.
Ude af stand til at trække al medicin tilbage 48 timer før besøg 1; enhver medicin, der ændrer GI transit, herunder men ikke begrænset til afføringsmidler, magnesium eller aluminiumholdige antacida. prokinetik, erythromycin, narkotika, antikolinergika, tricykliske antidepressiva og SNRI'er; smertestillende medicin, herunder opiater, NSAID'er og COX-2-hæmmere (Bemærk: Tylenol er tilladt), GABAerge midler og benzodiazepiner.
Bemærk: Alle andre samtidige lægemidler vil blive gennemgået fra sag til sag af undersøgelseslægerne.
- Klinisk bevis (herunder, men ikke begrænset til, en klinisk signifikant unormal fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorietestresultat i tidligere journal) eller aktuelle klinisk signifikante unormale fysiske undersøgelser eller laboratorietestresultater, der kunne indikere signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, nyre-, lever-, gastrointestinal , hæmatologiske, neurologiske, psykiatriske eller andre sygdomme, der forstyrrer undersøgelsens formål. Hvis et laboratorietestresultat er unormalt og klinisk signifikant, kan det gentages én gang efter PI's skøn. Hvis laboratorietestresultatet forbliver unormalt og klinisk signifikant, vil patienten blive afbrudt fra undersøgelsen og henvist til en primær læge for yderligere evaluering.
- Patienter, der af PI anses for at være alkoholikere, der ikke er i remission eller kendte stofmisbrugere.
- Patienter, der har deltaget i et andet klinisk studie inden for de seneste 30 dage.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: A3309 15 mg
Patienter randomiseret til denne arm modtog én oral tablet dagligt på 15 mg A3309 i en periode på 14 på hinanden følgende dage.
|
A3390, en galdesyretransporthæmmer blev leveret i enten 15 mg eller 20 mg orale tabletter
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: A3309 20 mg
Patienter randomiseret til denne arm fik én oral tablet dagligt på 20 mg A3309 i en periode på 14 på hinanden følgende dage.
|
A3390, en galdesyretransporthæmmer blev leveret i enten 15 mg eller 20 mg orale tabletter
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Patienter randomiseret til denne arm modtog én oral tablet dagligt af en tilsvarende placebo i en periode på 14 på hinanden følgende dage.
|
placebo
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kolontransit ved 24 timer
Tidsramme: 24 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Kolontransit blev målt ved kvantificering af radioaktive tal via abdominal scintiscanning.
Den samlede tyktarmstransit blev beregnet som det geometriske tyktarmscenter (GC), som er det vægtede gennemsnit af tællinger i de forskellige tyktarmsregioner (stigende, tværgående, faldende, rectosigmoid og afføring), henholdsvis nummereret 1 til 5. På ethvert tidspunkt kan GC er lig med andelen af tællinger i hver tyktarmsregion ganget med dens vægtningsfaktor: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan afspejler en højere GC hurtigere tyktarmstransit.
En GC på 1 betyder, at al isotopen er i den stigende kolon, og en GC på 5 betyder, at al isotopen er i afføringen.
|
24 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kolonfyldning
Tidsramme: 6 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Kolonfyldning blev målt ved scintigrafi som procentdelen af det radioaktivt mærkede måltid, der nåede tyktarmen efter 6 timer.
|
6 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
|
Mavetømning , T1/2
Tidsramme: efterbehandling, cirka 12-14 dage
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Mavetømning (GE t 1/2) blev målt ved scintigrafi og defineret som den tid, det krævede for 50 % af det radiomærkede sporstof at tømmes fra maven.
|
efterbehandling, cirka 12-14 dage
|
|
Ascending Colon Tømning t 1/2
Tidsramme: efterbehandling, cirka 12-14 dage
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Ascendens colon-tømning t 1/2 blev målt ved scintigrafi og defineret som den tid, det krævede for 50 % af det radiomærkede sporstof at tømme fra den ascendens colon.
|
efterbehandling, cirka 12-14 dage
|
|
Kolontransit efter 8 timer
Tidsramme: 8 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Kolontransit blev målt ved kvantificering af radioaktive tal via abdominal scintiscanning.
Den samlede tyktarmstransit blev beregnet som det geometriske tyktarmscenter (GC), som er det vægtede gennemsnit af tællinger i de forskellige tyktarmsregioner (stigende, tværgående, faldende, rectosigmoid og afføring), henholdsvis nummereret 1 til 5. På ethvert tidspunkt kan GC er lig med andelen af tællinger i hver tyktarmsregion ganget med dens vægtningsfaktor: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan afspejler en højere GC hurtigere tyktarmstransit.
En GC på 1 betyder, at al isotopen er i den stigende kolon, og en GC på 5 betyder, at al isotopen er i afføringen.
|
8 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
|
Kolontransit ved 48 timer
Tidsramme: 48 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
Forsøgspersoner indtog et technetium-99m svovlkolloid radioaktivt mærket måltid, og Indium-111 absorberedes på aktiverede kulpartikler og blev leveret til tyktarmen med en oral methacrylat-coated kapsel.
Kolontransit blev målt ved kvantificering af radioaktive tal via abdominal scintiscanning.
Den samlede tyktarmstransit blev beregnet som det geometriske tyktarmscenter (GC), som er det vægtede gennemsnit af tællinger i de forskellige tyktarmsregioner (stigende, tværgående, faldende, rectosigmoid og afføring), henholdsvis nummereret 1 til 5. På ethvert tidspunkt kan GC er lig med andelen af tællinger i hver tyktarmsregion ganget med dens vægtningsfaktor: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan afspejler en højere GC hurtigere tyktarmstransit.
En GC på 1 betyder, at al isotopen er i den stigende kolon, og en GC på 5 betyder, at al isotopen er i afføringen.
|
48 timer efter radioaktivt mærket måltid
|
|
Afføringsfrekvens
Tidsramme: 14 dage
|
Forsøgspersonerne førte en valideret daglig afføringsdagbog og registrerede antallet af afføringer hver dag under behandlingen.
|
14 dage
|
|
Afføringskonsistens
Tidsramme: 14 dage
|
Forsøgspersonerne førte en valideret daglig tarmdagbog under behandlingen og registrerede afføringskonsistens i henhold til Bristol Stool Form Scale, hvor: 1= separate hårde klumper; 2 = klumpet pølse-form; 3= revnet pølse; 4= glat og blød pølse; 5 = bløde klatter; 6=grødet, luftige stykker; 7= vandig, ingen faste stykker.
|
14 dage
|
|
Behandlingseffektivitet af A3309
Tidsramme: Dag 14
|
Individets opfattelse af behandlingseffektivitet blev målt ved hjælp af en 5-punkts numerisk skala, hvor 1=slet ikke effektiv til 5=ekstremt effektiv.
|
Dag 14
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 09-006618
- UL1RR024150 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .