Effect van Ileal Bile Acid Transporter-remmer bij functionele constipatie

Onderzoeksperiode Geschatte datum van de eerste ingeschreven patiënt: januari 2010 Onderzoeksopzet Dit is een single-center, gerandomiseerde, parallelle groep, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisrespons-, farmacodynamische en farmacokinetische studie waarin de effecten van A3309 op maag-, darm- en colontransit bij patiënten met functionele constipatie. Doses van 10 of 20 mg A3309 of overeenkomende placebo zullen eenmaal daags oraal worden toegediend gedurende veertien (14) opeenvolgende dagen.

Doel Het beoordelen van de dosisgerelateerde effecten van A3309 op de dunne darm en de algehele colonpassage en darmfunctie bij patiënten met functionele constipatie.

Aantal geplande patiënten Twaalf voltooide vrouwelijke patiënten met functionele constipatie in elke behandelingsgroep voor een totaal van 36 patiënten.

Diagnose en belangrijkste criteria om in aanmerking te komen Vrouwelijke patiënten met gediagnosticeerde functionele constipatie zullen worden gerekruteerd uit de lokale gemeenschap door middel van openbare advertenties in gebieden van Mayo Clinic of door een gerichte mailing van een informatieve brief.

Methodologie Patiënten met functionele constipatie worden gescreend op hun geschiktheid en worden geïnformeerd over het onderzoek tijdens de prescreeningsdialoog en ook tijdens het eerste Bezoek 1-scherm.

Binnen zeven (7) tot veertien (14) dagen na bezoek 1 komen in aanmerking komende patiënten terug voor een verkorte scintigrafietest met beelden die pas 4 en 24 uur na inname van de In111-capsule zijn verkregen. Een geometrisch centrum na 24 uur moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2,30 om in aanmerking te komen voor randomisatie om medicatie te bestuderen. De toegewezen medicatie is 10 of 20 mg A3309 of placebo, eenmaal daags oraal toegediend gedurende veertien (14) opeenvolgende dagen. De toewijzing aan de behandelingsgroep wordt verborgen.

Een urine-zwangerschapstest zal worden uitgevoerd voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden bij bezoek 1 en opnieuw binnen 48 uur voorafgaand aan de ontvangst van de isotopen via de mond voor zowel de verkorte als de post-studie medicatietranscintigrafietests bij bezoek 2 en bezoek 4 Houd er rekening mee dat vrouwen met een post-bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of postmenopauzale status zijn vrijgesteld van deze test.

Patiënten zullen de studiemedicatie elf (11) achtereenvolgende dagen thuis innemen. Studiemedicatie zal worden toegediend op de Charlton 7 Clinical Research Unit (CRU) tijdens bezoek 4, 5 en 6, de dagen van scintigrafische beoordeling van maag-, dunne darm- en colontransit van vaste stoffen, uitgevoerd gedurende een periode van 48 uur voor een totale doseringsperiode van veertien (14) opeenvolgende dagen.

Binnen zeven (7) tot tien (10) dagen na bezoek 6 zullen patiënten terugkeren naar de Charlton 7 CRU voor laatste veiligheidscontrole en een lichamelijk onderzoek bij het verlaten van het ziekenhuis en een interview met het onderzoekspersoneel.

Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening

Patiënten zullen gedurende elf (11) opeenvolgende dagen 15 of 20 mg A3309 of placebo oraal toegediend krijgen en zich op dag twaalf (12) van de dosering melden voor doorvoerscintigrafie van medicatie na het onderzoek. Studiemedicatie wordt één keer toegediend met de In111-capsule op bezoek 4 en één keer vlak voor de verkregen camerabeelden op bezoeken 5 en 6. Studiemedicatie zal op dagen 12-14 door een verpleegkundige worden toegediend op Charlton 7 CRU.

Duur van de behandeling

A3309 of overeenkomende placebo zal gedurende veertien (14) opeenvolgende dagen eenmaal daags oraal worden toegediend.

Duur van de betrokkenheid van patiënten bij het onderzoek

Elke patiënt zal zeven (7) bezoeken aan de kliniek bijwonen gedurende een periode van ongeveer eenendertig (31) tot eenenveertig (41) dagen.

Beoordeling van de werkzaamheid

• Scintigrafische dunne darm en colontransit
• Beoordeling van de frequentie en consistentie van de ontlasting met behulp van het darmpatroondagboek

Farmacokinetische analyse Bloedmonsters voor analyse van farmacokinetische (FK) parameters zullen worden afgenomen bij bezoek 4, vóór dosering en 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 en 240 minuten na dosering. PK-parameters zullen worden geanalyseerd.

Veiligheidsbeoordelingen

De volgende veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd:

• Veiligheidstests in het laboratorium, waaronder een volledig bloedbeeld (CBC), een uitgebreid metabool panel (CMP), stollingsonderzoeken (PT en APTT) en een urineonderzoek (UA) uitgevoerd bij bezoek 1 studie-ingang, bezoek 6 voltooiing van transitscintigrafie en uiteindelijke dosis van studiemedicatie, en bezoek 7 studieafronding. Een urinescreening op misbruik van drugs zal eenmalig worden uitgevoerd bij bezoek 1 studie binnenkomst.
• Een ECG met 12 afleidingen uitgevoerd bij bezoek 1 voor aanvang van onderzoek, bezoek 6 voor voltooiing van post-onderzoek medicatietransitscintigrafie en bezoek 7 voor voltooiing van onderzoek.
• Een lichamelijk onderzoek door een onderzoeksarts bij aanvang van bezoek 1 en afronding van onderzoek bij bezoek 7.
• Vitale functies (waaronder temperatuur, hartslag, bloeddruk en ademhaling) bij elk bezoek
• Urine-zwangerschapstesten uitgevoerd bij bezoek 1 aan het onderzoek en binnen 48 uur voorafgaand aan de ontvangst van straling tijdens de verkorte transitscintigrafie en post-studie medicatie transitscintigrafie bij respectievelijk bezoek 2 en bezoek 4
• Interview voor gelijktijdige medicatie en bijwerkingen bij elk bezoek

Statistische methoden Een analyse van covariantie (ANCOVA) zal worden gebruikt om transitparameters tussen de behandelingsgroepen te vergelijken. De co-variabelen die in aanmerking komen voor opname in de analyses zijn leeftijd en body mass index (BMI). Indien nodig kan een geschikte transformatie voor mogelijke scheefheid in de verdelingen van gemeten volumes worden gebruikt (bijv. ANCOVA op rangen of logvolumes).

Als ANCOVA een p-waarde toont die kleiner is dan of gelijk is aan 0,10, worden zowel de doses van 10 mg als de dosis van 20 mg vergeleken met placebo (p-waarde kleiner dan of gelijk aan 0,025 om te corrigeren voor 2 paarsgewijze vergelijkingen door Dunnett's Test). Aangezien elk van de secundaire eindpunten een afzonderlijke hypothese beoordeelt met betrekking tot de effecten van A3309, wordt geen aanpassing van het alfaniveau voor het testen van meerdere soorten eindpunten verwacht en zal in elk ANCOVA-model een tweezijdig significantieniveau van 0,05 worden gebruikt.

Statistisch vermogen Gebaseerd op gegevens die met dezelfde methoden in het laboratorium zijn verkregen, biedt de steekproefomvang van 12 patiënten per groep 80% vermogen om verschillen van ongeveer 27% tot 37% te detecteren in colonpassage na 24 uur, het primaire eindpunt. Deze omvang van de verandering wordt als klinisch significant beschouwd.

PK-analyses Plasmaconcentratie versus tijd-curven zullen worden uitgezet voor elke proefpersoon, zowel op lineaire/lineaire als op log10/lineaire schalen. Curven van gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd zullen ook worden weergegeven per dosisniveau. Samenvattende statistieken (n, gemiddelde, SD, minimum, mediaan, maximum, geometrisch gemiddelde en variatiecoëfficiënt) worden berekend voor plasmaconcentraties op elk tijdstip per dosisniveau.

Samenvattende statistieken (n, gemiddelde, SD, minimum, mediaan, maximum, geometrisch gemiddelde en variatiecoëfficiënt) zullen worden gepresenteerd voor alle farmacokinetische parameters per dosisniveau. Geometrisch gemiddelde en variatiecoëfficiënt worden niet berekend voor Tmax. De variatiecoëfficiënt wordt berekend met behulp van de volgende formule: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 waarbij SD=standaarddeviatie van de natuurlijk-logaritmisch getransformeerde gegevens.

Analysedatasets De primaire analyses volgen het intent-to-treat (ITT)-paradigma waarbij alle patiënten gerandomiseerd in de analyses worden opgenomen. Bij patiënten met ontbrekende responswaarden worden de ontbrekende waarden geïmputeerd via het totale (patiënten met niet-ontbrekende gegevens) gemiddelde en een overeenkomstige aanpassing in de ANCOVA-restfoutvariantie vrijheidsgraden (één aftrekken voor elke geïmputeerde ontbrekende waarde).

Er zullen veiligheidsgegevens worden gepresenteerd voor alle patiënten die het onderzoeksproduct krijgen.