Effekt av ileal gallesyretransportørhemmer ved funksjonell forstoppelse
Effekter av A3309, en ileal gallesyretransporthemmer, på gastrointestinale og kolonmotoriske funksjoner hos kvinnelige pasienter med funksjonell forstoppelse
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studieperiode Estimert dato for første pasient registrert: januar 2010 Studiedesign Dette er en enkeltsenter, randomisert, parallell gruppe, dobbeltblind, placebokontrollert, doserespons, farmakodynamisk og farmakokinetisk studie som evaluerer effekten av A3309 på mage, tarm og tarm. kolontransit hos pasienter med funksjonell obstipasjon. Doser på 10 eller 20 mg A3309 eller tilsvarende placebo vil bli administrert oralt én gang daglig i fjorten (14) påfølgende dager.
Mål Å vurdere de doserelaterte effektene av A3309 på tynntarm og generell kolontransit og tarmfunksjon hos pasienter med funksjonell obstipasjon.
Antall planlagte pasienter Tolv fullførte kvinnelige pasienter med funksjonell obstipasjon i hver behandlingsgruppe for totalt 36 pasienter.
Diagnose og hovedkriterier for kvalifikasjoner Kvinnelige pasienter med diagnostisert funksjonell forstoppelse vil bli rekruttert fra lokalsamfunnet ved offentlig annonse plassert innenfor områder av Mayo Clinic eller ved målrettet utsendelse av et informasjonsbrev.
Metodikk Pasienter med funksjonell obstipasjon vil bli screenet for kvalifisering og informert om studien under forhåndsscreeningsdialogen og også ved den innledende besøk 1-skjermen.
Innen syv (7) til fjorten (14) dager etter besøk 1, vil kvalifiserte pasienter returnere for en forkortet scintigrafitest med bilder tatt kun 4 og 24 timer etter In111 kapselinntak. Et geometrisk senter ved 24 timer må være mindre enn eller lik 2,30 for å kvalifisere for randomisering for å studere medisin. Den tildelte medisinen er enten 10 eller 20 mg A3309 eller placebo administrert oralt én gang daglig i fjorten (14) påfølgende dager. Tildelingen til behandlingsgruppe vil bli skjult.
En uringraviditetstest vil bli utført for alle kvinner i fertil alder ved besøk 1 og igjen innen 48 timer før mottak av isotopene gjennom munnen for både forkortede og post-studie medisiner transit scintigrafi tester ved besøk 2 og besøk 4 Merk at kvinner som har status post-bilateral tubal ligering, hysterektomi eller postmenopausale er unntatt fra denne testen.
Pasienter vil ta studiemedisin hjemme i elleve (11) påfølgende dager. Studiemedisin vil bli administrert ved Charlton 7 Clinical Research Unit (CRU) ved besøk 4, 5 og 6, dagene for scintigrafisk vurdering av gastrisk, tynntarm og tykktarmspassasje av faste stoffer utført over en 48 timers periode for en total doseringsperiode av fjorten (14) påfølgende dager.
Innen syv (7) til ti (10) dager etter besøk 6, vil pasienter returnere til Charlton 7 CRU for endelig sikkerhetsovervåking og en fysisk undersøkelse og intervju med studiepersonell.
Undersøkelsesprodukt, dosering og administrasjonsmåte
Pasienter vil ta 15 eller 20 mg A3309 eller placebo administrert oralt i elleve (11) påfølgende dager og rapportere for post-studie medisintransit scintigrafi på dag tolv (12) av doseringen. Studiemedisin vil bli administrert én gang med In111-kapselen på besøk 4 og én gang rett før kamerabildene tatt på besøk 5 og 6. Studiemedisin vil bli administrert ved Charlton 7 CRU av en sykepleier på dagene 12-14.
Behandlingens varighet
A3309 eller tilsvarende placebo vil bli administrert oralt én gang daglig i fjorten (14) påfølgende dager.
Varighet av pasientenes involvering i studien
Hver pasient vil delta på syv (7) besøk på klinikken i løpet av en periode på omtrent trettien (31) til førtien (41) dager.
Effektvurderinger
- Scintigrafisk tynntarm og tykktarmspassasje
- Vurdering av avføringsfrekvens og konsistens ved hjelp av tarmmønsterdagboken
Farmakokinetisk analyse Blodprøver for analyse av farmakokinetiske (PK) parametere vil bli tatt ved besøk 4, før dosering og 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 og 240 minutter etter dosering. PK-parametere vil bli analysert.
Sikkerhetsvurderinger
Følgende sikkerhetsvurderinger vil bli utført:
- Laboratoriesikkerhetstester, inkludert en fullstendig blodtelling (CBC), et omfattende metabolsk panel (CMP), koagulasjonsstudier (PT og APTT) og en urinanalyse (UA) utført ved besøk 1 studiestart, besøk 6 fullføring av transitscintigrafi og sluttdose av studiemedisin, og besøk 7 studiegjennomføring. En urinscreening for misbruk av rusmidler vil bli utført én gang ved besøk 1 studieinngang.
- Et 12-avlednings EKG utført ved besøk 1 studiestart, besøk 6 fullføring av post-studie medisintransit scintigrafi og besøk 7 studie fullføring.
- En fysisk undersøkelse av en studielege ved besøk 1 studieinngang og besøk 7 studieavslutning.
- Vitale tegn (inkludert temperatur, puls, blodtrykk og respirasjonsfrekvens) ved hvert besøk
- Uringraviditetstester utført ved besøk 1 studieinngang og innen 48 timer før mottak av stråling under den forkortede transitscintigrafi og post-studie medisintransit scintigrafi ved henholdsvis besøk 2 og besøk 4
- Intervju for samtidige medisiner og uønskede hendelser ved hvert besøk
Statistiske metoder En analyse av kovarians (ANCOVA) vil bli brukt for å sammenligne transittparametere mellom behandlingsgruppene. Kovariatene som vurderes for inkludering i analysene er alder og kroppsmasseindeks (BMI). Om nødvendig kan en passende transformasjon for potensiell skjevhet i distribusjonene av målte volumer brukes (f.eks. ANCOVA på rekker eller loggvolum).
Hvis ANCOVA viser en p-verdi mindre enn eller lik 0,10, vil både 10 mg- og 20 mg-dosene bli sammenlignet med placebo (p-verdi mindre enn eller lik 0,025 for å korrigere for 2 parvise sammenligninger ved Dunnetts test). Siden hvert av de sekundære endepunktene vurderer en egen hypotese angående effekten av A3309, forventes ingen justering i alfanivået for testing av flere typer endepunkter, og et tosidig signifikansnivå på 0,05 vil bli brukt i hver ANCOVA-modell.
Statistisk kraft Basert på data innhentet ved bruk av de samme metodene i laboratoriet, gir prøvestørrelsen på 12 pasienter per gruppe 80 % kraft til å oppdage forskjeller på omtrent 27 % til 37 % i tykktarmstransit etter 24 timer, det primære endepunktet. Denne endringen anses som klinisk signifikant.
PK-analyser Plasmakonsentrasjon vs tidskurver vil bli plottet for hvert individ, på både lineær/lineær og log10/lineær skala. Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon vs tidskurver vil også bli presentert etter dosenivå. Sammendragsstatistikk (n, gjennomsnitt, SD, minimum, median, maksimum, geometrisk gjennomsnitt og variasjonskoeffisient) vil bli beregnet for plasmakonsentrasjoner på hvert tidspunkt etter dosenivå.
Sammendragsstatistikk (n, gjennomsnitt, SD, minimum, median, maksimum, geometrisk gjennomsnitt og variasjonskoeffisient) vil bli presentert for alle farmakokinetiske parametere etter dosenivå. Geometrisk gjennomsnitt og variasjonskoeffisient vil ikke bli beregnet for Tmax. Variasjonskoeffisienten vil bli beregnet ved å bruke følgende formel: CV(%) =[exp(SD2)-1]1/2 * 100 hvor SD=standardavviket til de naturlig-logaritmisk-transformerte dataene.
Analysedatasett Primæranalysene vil følge ITT-paradigmet (intent to treat) med alle pasienter randomisert inkludert i analysene. De pasientene med manglende responsverdier vil få sine manglende verdier imputert via det overordnede (pasienter med ikke-manglende data) gjennomsnittet og en tilsvarende justering i ANCOVA-restfeilvariansens frihetsgrader (trekker fra én for hver tilskrevet manglende verdi).
Sikkerhetsdata vil bli presentert for alle pasienter som får undersøkelsesprodukt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forente stater, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
INKLUSJONSKRITERIER
- Kvinner i alderen 18 til 65 år inkludert
En diagnose av funksjonell forstoppelse som definert av to eller flere av følgende:
- færre enn tre spontane fullstendige avføringer per uke
- hard eller klumpete avføring mer enn 25 % av tiden
- belastning under avføring mer enn 25 % av tiden
- Et normalt rektalt undersøkelsesresultat er registrert i løpet av de siste 2 årene eller utført på skjermen for å utelukke muligheten for en evakueringsforstyrrelse. Undersøkelse må utelukke funn som tyder på en evakueringsforstyrrelse som høy lukkemuskeltonus i hvile, svikt i perineal nedstigning og spasmer, ømhet eller paradoksal sammentrekning av puborectalis-musklene.
Kvinner i fertil alder (de som ikke har opplevd bilateral tubal ligering, hysterektomi eller overgangsalder) må bruke en akseptabel prevensjonsmetode under studien. Akseptable metoder er kirurgisk sterilisering, hormonelle metoder som p-piller, Norplant og Depo-Provera, dobbel barrieremetode som kondom og sæddrepende middel, og spiral.
Avholdende kvinner kan delta hvis de samtykker i å bruke dobbeltbarrieremetoden dersom de blir seksuelt aktive under studien.
- Kunne gi skriftlig informert samtykke før noen studieprosedyrer utføres
UTSLUTTELSESKRITERIER
- Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
- Strukturelle eller metabolske sykdommer/tilstander som påvirker mage-tarmsystemet eller funksjonelle gastrointestinale lidelser annet enn obstipasjon. Den lange versjonen BDQ vil bli brukt for å bekrefte at pasienter har forstoppelse.
Kan ikke trekke tilbake alle medisiner 48 timer før besøk 1; enhver medisin som endrer GI-passasjen, inkludert men ikke begrenset til avføringsmidler, magnesium eller aluminiumholdige syrenøytraliserende midler. prokinetikk, erytromycin, narkotika, antikolinergika, trisykliske antidepressiva og SNRI-er; smertestillende legemidler inkludert opiater, NSAIDs og COX-2-hemmere (Merk: Tylenol er tillatt), GABAerge midler og benzodiazepiner.
Merk: Alle andre samtidige medisiner vil bli vurdert fra sak til sak av studielegene.
- Klinisk bevis (inkludert, men ikke begrenset til en klinisk signifikant unormal fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorietestresultat i tidligere journal) eller nåværende klinisk signifikant unormal fysisk undersøkelse eller laboratorietestresultat som kan indikere signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, nyre-, lever-, gastrointestinal , hematologiske, nevrologiske, psykiatriske eller andre sykdommer som forstyrrer målene for studien. Hvis et laboratorietestresultat er unormalt og klinisk signifikant, kan det gjentas én gang etter PIs skjønn. Hvis laboratorietestresultatet forblir unormalt og klinisk signifikant, vil pasienten bli avbrutt fra studien og henvist til en primærlege for videre evaluering.
- Pasienter som av PI anses å være alkoholikere som ikke er i remisjon eller kjente rusmisbrukere.
- Pasienter som har deltatt i en annen klinisk studie de siste 30 dagene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: A3309 15 mg
Pasienter randomisert til denne armen fikk én oral tablett daglig på 15 mg A3309 i en periode på 14 påfølgende dager.
|
A3390, en gallesyretransporthemmer ble gitt i enten 15 mg eller 20 mg orale tabletter
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: A3309 20 mg
Pasienter randomisert til denne armen fikk én oral tablett daglig på 20 mg A3309 i en periode på 14 påfølgende dager.
|
A3390, en gallesyretransporthemmer ble gitt i enten 15 mg eller 20 mg orale tabletter
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Pasienter randomisert til denne armen fikk én oral tablett daglig av en tilsvarende placebo i en periode på 14 påfølgende dager.
|
placebo
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kolontransit på 24 timer
Tidsramme: 24 timer etter radiomerket måltid
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Kolontransit ble målt ved kvantifisering av radioaktivt antall via abdominal scintiscan.
Samlet tykktarmspassasje ble beregnet som det geometriske senteret i tykktarmen (GC), som er det vektede gjennomsnittet av tellinger i de forskjellige tykktarmsområdene (stigende, tverrgående, synkende, rectosigmoid og avføring), henholdsvis nummerert 1 til 5. På et hvilket som helst tidspunkt kan GC er lik andelen tellinger i hver tykktarmsregion multiplisert med vektfaktoren: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan reflekterer en høyere GC raskere tykktarmspassasje.
En GC på 1 betyr at all isotopen er i den stigende kolon og en GC på 5 betyr at all isotopen er i avføringen.
|
24 timer etter radiomerket måltid
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kolonfylling
Tidsramme: 6 timer etter radiomerket måltid
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Kolonfylling ble målt ved scintigrafi som prosentandelen av det radiomerkede måltidet som nådde tykktarmen etter 6 timer.
|
6 timer etter radiomerket måltid
|
|
Magetømming , T1/2
Tidsramme: etterbehandling, ca. 12-14 dager
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Gastrisk tømming (GE t 1/2) ble målt ved scintigrafi og definert som tiden det tok for 50 % av det radiomerkede sporstoffet å tømme seg fra magen.
|
etterbehandling, ca. 12-14 dager
|
|
Ascending Colon Tømming t 1/2
Tidsramme: etterbehandling, ca. 12-14 dager
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Ascendens kolontømming t 1/2 ble målt ved scintigrafi og definert som tiden det tok for 50 % av det radiomerkede sporstoffet å tømme seg fra den stigende kolon.
|
etterbehandling, ca. 12-14 dager
|
|
Kolontransit etter 8 timer
Tidsramme: 8 timer etter radiomerket måltid
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Kolontransit ble målt ved kvantifisering av radioaktivt antall via abdominal scintiscan.
Samlet tykktarmspassasje ble beregnet som det geometriske senteret i tykktarmen (GC), som er det vektede gjennomsnittet av tellinger i de forskjellige tykktarmsområdene (stigende, tverrgående, synkende, rectosigmoid og avføring), henholdsvis nummerert 1 til 5. På et hvilket som helst tidspunkt kan GC er lik andelen tellinger i hver tykktarmsregion multiplisert med vektfaktoren: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan reflekterer en høyere GC raskere tykktarmspassasje.
En GC på 1 betyr at all isotopen er i den stigende kolon og en GC på 5 betyr at all isotopen er i avføringen.
|
8 timer etter radiomerket måltid
|
|
Kolontransit etter 48 timer
Tidsramme: 48 timer etter radiomerket måltid
|
Forsøkspersonene inntok et Technetium-99m svovelkolloid radiomerket måltid og Indium-111 ble absorbert på partikler av aktivt kull og levert til tykktarmen med en oral metakrylatbelagt kapsel.
Kolontransit ble målt ved kvantifisering av radioaktivt antall via abdominal scintiscan.
Samlet tykktarmspassasje ble beregnet som det geometriske senteret i tykktarmen (GC), som er det vektede gjennomsnittet av tellinger i de forskjellige tykktarmsområdene (stigende, tverrgående, synkende, rectosigmoid og avføring), henholdsvis nummerert 1 til 5. På et hvilket som helst tidspunkt kan GC er lik andelen tellinger i hver tykktarmsregion multiplisert med vektfaktoren: (%ACx1+%TCx2+%DCx3+%RSx4+%stolx5)/100.
Som sådan reflekterer en høyere GC raskere tykktarmspassasje.
En GC på 1 betyr at all isotopen er i den stigende kolon og en GC på 5 betyr at all isotopen er i avføringen.
|
48 timer etter radiomerket måltid
|
|
Avføringsfrekvens
Tidsramme: 14 dager
|
Forsøkspersonene førte en validert daglig tarmdagbok og registrerte antall avføringer hver dag under behandlingen.
|
14 dager
|
|
Avføringskonsistens
Tidsramme: 14 dager
|
Forsøkspersonene opprettholdt en validert daglig tarmdagbok under behandlingen og registrerte avføringskonsistens i henhold til Bristol Stool Form Scale, hvor: 1= separate harde klumper; 2= klumpete pølseform; 3= sprukket pølse; 4= glatt og myk pølse; 5=myke klatter; 6 = grøtaktige, luftige biter; 7= vannaktig, ingen faste biter.
|
14 dager
|
|
Behandlingseffektivitet av A3309
Tidsramme: Dag 14
|
Forsøkspersonens oppfatning av behandlingseffekt ble målt ved å bruke en 5-punkts numerisk skala der 1=ikke i det hele tatt effektiv til 5=ekstremt effektiv.
|
Dag 14
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Rudling M, Camilleri M, Graffner H, Holst JJ, Rikner L. Specific inhibition of bile acid transport alters plasma lipids and GLP-1. BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jul 22;15:75. doi: 10.1186/s12872-015-0070-9.
- Wong BS, Camilleri M, McKinzie S, Burton D, Graffner H, Zinsmeister AR. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2154-64. doi: 10.1038/ajg.2011.285. Epub 2011 Aug 30.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 09-006618
- UL1RR024150 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .