バングラデシュにおける経口全細胞ShanCholコレラワクチンの安全性と免疫原性を確認するには

この研究には、私たちが他の疫学研究やワクチン関連研究を実施しているミルプールのダッカ市周辺の都市郊外から、子供だけでなく大人も、男性も女性も募集されます。 コミュニティには当社の現場スタッフから情報が提供され、関心のある人は包含/除外基準に基づいて研究に登録される可能性があります。

パート I - 成人 - 18 ～ 45 歳 (n=110):

この経口二価全細胞コレラワクチンはバングラデシュではこれまで試験されていなかったため、この研究は3つの年齢グループ、すなわち成人、次に幼児および年少児で実施されることになる。 これらの研究参加者はミルプールの現場から募集されます。 この目的のために、55人の成人（18～45歳）に二価全細胞コレラワクチンを2回接種し、55人の成人にプラセボを投与する。 安全性は、治験薬の各投与後 3 日間、自宅訪問により副作用について臨床的に監視されます。 参加者は、ワクチンまたはプラセボのいずれかを 14 日間隔で 2 回接種するよう無作為に割り付けられます。

パート II - 2 ～ 5 歳の子供 (n=110):

成人向けの研究でワクチンが安全であると判明した場合、各グループ55人の子供からなる現場で幼児を対象にワクチンがテストされる。 小児はワクチン接種後3日間、副作用がないか臨床的に監視される。

パート III - 生後 12 ～ 23 か月の子供 (n=110):

現場の子供たちは、上記のように実施される調査および調査のために募集されます。

研究手順:

研究の各フェーズ (パート I 以降) が完了し、開発と進捗に基づいて次のフェーズが開始されます。 ワクチンが成人に悪影響を及ぼさないことが判明した場合は、2～5歳の小児で検査が行われ、続いて生後12～23か月の低年齢層で検査が行われます。 結果は、研究の各フェーズの安全性監視部分が完了した後、次の研究グループに進む前にデータ安全性監視委員会に提示されます。

副作用の監視:

治験薬の安全性は介入開始後に監視されます。 コミュニティでは、医師と訓練を受けた研究助手によって監督が行われ、下痢、嘔吐、吐き気、その他の局所的および全身的反応を含む副作用が記録されます。 3つのグループすべてについて、治験薬の各投与後連続3日間、参加者またはその保護者は症状を思い出すために医療従事者によって面接を受けます。 すべての副作用は、局所的および全身的反応に関する反応監視フォームに最長 28 日間記録されます。 研究期間内に通知された有害事象または重篤な有害事象がある場合、フィールドクリニックは報告および事象の可能な管理のために利用可能である。 食欲不振以外の報告された症状は、軽度（顕著）、中等度（通常の日常生活に影響を与える）、または重度（通常の日常生活の停止）に分類されます。 臨床記録フォームは、すべての臨床徴候と症状を記録するために使用されます。 重篤な悪影響の場合、データは別のフォームに入力されます。 必要に応じて、研究対象者は、研究医師の監督の下、ミルプール治療センターまたはICDDR,Bダッカ病院に入院します。

安全性エンドポイントと安全性評価:

安全性を評価するための主要エンドポイントは、少なくとも中等度の以下の下痢、嘔吐、腹部けいれんのいずれかの発生として定義されます。 下痢は、3 日間の調査期間中の 24 時間以内に 3 回以上の軟便または液状便と定義されます。

研究介入ワクチン ワクチンの各用量には、600 ELISA 単位 (EU) のリポ多糖 (LPS) からなる全細胞不活化熱死滅菌およびホルマリン死滅菌が含まれています。 それは、ホルマリンで死滅させたコレラ菌稲葉、エル・トール生物型（フィル 6973 株）から構成されます。 また、加熱殺菌されたコレラ菌小川古典バイオタイプ (カイロ 50) の EU LPS 300 個も含まれています。 300 EU LPS のホルマリン死滅コレラ菌小川古典的生物型 (カイロ 50)。加熱死滅させたコレラ菌稲葉菌の 300 EU LPS、古典的生物型 (カイロ 48)。 600 EU LPS のホルマリンはコレラ菌 O139 (4260B) を死滅させました (9)。 このワクチンには検出可能なコレラ毒素は含まれていません。 研究薬剤（ワクチンまたはプラセボ）は、1.5 ml 用量の液体製剤として包装されています。 ワクチンは2週間の間隔をあけて2回に分けて投与され、針のない経口注射器で投与され、その後各参加者に水が提供される。 緩衝液は併用投与されません。

プラセボ プラセボは熱で死滅させた大腸菌 K12 株で構成されており、外観はワクチンと同一です。 この株は、バングラデシュなどで行われた以前の経口ワクチン臨床試験におけるプラセボ関連研究に使用されてきた。

ランダムな割り当て 適格な参加者は、ランダム化スケジュールに従って、ワクチンまたはプラセボを 1:1 の比率で投与されるように割り当てられます。 成人、幼児、乳児の個別のランダム化リストは、研究には一切関与しない IVI の統計学者によって作成されます。

研究薬剤は、IVI が提供するリストに従って、Shantha Biotechnics で 3 つの異なる段階に応じて異なる文字コードでラベル付けされます。

現場スタッフは、IVI が提供するランダム化リストにリンクされる、治験への参加時に次に利用可能な番号に従って治験薬を参加者に割り当てます。

ランダム化リストには各参加者に固有の連続番号が含まれ、介入間の効果的なバランスを確保するためにブロックランダム化 (ブロック長 4 に固定) プロセスが採用されます。

データ安全監視委員会 (DSMB):

この研究のために、ICDDR,B の倫理審査委員会 (ERC) によって、4 ～ 5 人のメンバーからなるデータ安全性監視委員会 (DSMB) が設立されます。 この組織は、ERC のメンバー、ICDDR,B のスタッフメンバー、およびバングラデシュの他の機関の個人で構成されます。 チームにはインターナショナルメンバーも含まれます。 メンバーは研究には一切関与しません。

盲検化および暗号解読手順 バイアルには、IVI が提供するリストに従って、Shanta Biotechnics で文字コードでラベルが付けられます。 すべての研究関係者と参加者は、研究期間中、治療の割り当てについて知らされません。

研究薬剤の身元は、研究が完了するまで、参加者またはその親/保護者、あるいは研究者、研究看護師/職員などの試験の実施またはモニタリングに関与する職員には知られません。

PI は、DSMB による研究で認められる可能性のある有害事象の場合に必要に応じて使用するために、封印されたランダム化リストを保管します。 そうしないと、研究が完了し、分析を開始する前に関連データの入力と編集が完了するまで、リストの盲検化が解除されません。 データセット全体はブラインド解除の前にロックされます。 何らかの理由で介入割り当てが盲検化されていない場合は、DSMB に 24 時間以内に通知されます。

研究中の被験者の辞退 各参加者または参加している子供の保護者は、理由を提示することなく、登録後いつでも参加を中止することができます。 かかる引き出しに代わるものはありません。

研究薬剤の摂取後の各来院時に以下の基準をチェックする必要があります。

1. 研究期間中の免疫抑制剤または免疫修飾薬の使用（コルチコステロイドの場合、これは≧0.5 mg/kg.dayを意味します）

2. 研究期間中の免疫グロブリンまたは血液製剤の投与。プロトコールごとの評価（PP）を損なう可能性のある上記のいずれかが発生した場合。ただし、彼らは研究から除外されず、彼らのデータは「治療意図」（ITT）分析に使用されます。 研究者は、臨床的意見において、それが当該参加者の最善の利益であると判断した場合、または治験実施計画書に準拠していないとみなされた場合には、参加者を辞退することもあります。 参加者は、治験実施計画書違反、死亡、またはスポンサーによる研究の早期終了によって取り消される場合もあります。 可能な限り、プロトコルに指定されている終了訪問時の検査と評価が実施されます。

   個々の参加者の研究期間 参加者は最大 28 日間研究に留まります。

   観察と訪問のスケジュールと説明:

   研究では次のスケジュールが使用され、症例報告フォームは各研究日に記入されます。

3. 0日目: 研究の説明と最初の口頭同意の後、病歴が取得され、バイタルサインの測定を含む医師による徹底的な身体検査が行われます。 すべての資格基準が満たされると、参加者と子供の場合は親がインフォームドコンセントフォームに署名するよう求められます。 免疫応答のベースライン免疫学的アッセイを決定するために、血液および便のサンプルが収集されます。 これに続いて、参加者はランダム化リスト（ワクチンまたはプラセボ）に従って研究介入に割り当てられます。 自発的および要請された反応原性は、治験薬の 1 時間の摂取で記録された症状および即時の有害事象を評価します。 その後、参加者は帰宅することができます
4. 1 日目: 参加者は研究センターに戻り、自発的および要請による症状や有害事象がないかモニタリングされます。
5. 2日目: 参加者は研究センターに戻るか、自宅を訪問され（例外的に、親が参加者を研究センターに連れていけない場合）、自発的および要請による症状や有害事象をモニタリングします。
6. 7 日目: (最大 +3 日): 参加者は学習センターに戻ります。 血液サンプルは診療所で採取され、便サンプルは研究参加者のワクチン特異的免疫反応を検査するために自宅または診療所で採取されます。
7. 14 日目: (± 2 日): 参加者は研究センターに戻ります。 参加者は、ランダム化リスト（ワクチンまたはプラセボ）に従って、2回目の研究介入に割り当てられます。 目隠しされたサードパーティ製ディスペンサー。
8. 14～16日目: 参加者は研究センターに戻るか、自宅を訪問され(例外的に、親が参加者を研究センターに連れていけない場合)、自発的および要請による症状や有害事象をモニタリングします。 自発的および要請された反応原性は、症状と即時の有害事象によって評価されます。
9. 21日目：（±3日）ワクチン特有の免疫後の反応を検査するために血液と便が採取されます。
10. 28 日目: (± 3 日) 臨床評価と研究終了 サンプル サイズの計算と結果 (一次および二次) 変数 シャンタ コレラ ワクチンの安全性と免疫原性研究: 1 - を使用した「非劣性」アプローチ両側95%信頼区間を使用してサンプルサイズを計算しました。これにより、いずれかの投与後3日間に発生する臨床的に許容できない高率の下痢性有害事象を除外でき、また、ワクチンがコレラ菌O1に対する適切な血清変換を誘導したことを確立できたからです。受信者の間で。 プラセボとワクチン接種者の下痢率が同様に 10% であると仮定し、下痢率におけるワクチンとプラセボの差が 20% (片側 95% 信頼区間の上限) を 0.9 乗で除外するために、両方の有害事象について各グループに必要な被験者の最小数は 46 人でした。 サンプルサイズは、ワクチンがプラセボ群と比較して許容可能な血清殺微生物反応を誘発するかどうかを評価することが重要であるという仮定に基づいて計算されます。 バングラデシュにおける全細胞不活化経口コレラワクチンの免疫原性研究に基づいて、我々は以下の仮定を立てます。 各年齢層（12～23ヶ月、2～5歳、18～45歳）について、ベースラインと稲葉抗体または小川抗体の2回目の投与後との間の>4倍の増加として定義される血清殺殺微生物反応については、1と仮定します。 ) プラセボ群における 2 回目の投与後のバックグラウンド反応率は 5% であり、2) ワクチン群における殺殺微生物反応の真の率は 25% です。 p < 0.05 (片側)、検出力 0.8、ワクチンとプラセボの 1 対 1 の割り当てでは、グループあたり合計 46 人の被験者が必要になります。 したがって、安全性と免疫学的反応を考慮して、グループあたりの数は 46 です。 離職率が 15% だと、53 名になります。 各グループから 55 人を選択します (ワクチン接種者とプラセボ接種者の両方について、年齢グループごとに 110 人)。

したがって、各年齢グループで腕ごとに 55 人の被験者を選択し、合計 330 人の被験者を選択します。