Określenie bezpieczeństwa i immunogenności doustnej szczepionki pełnokomórkowej ShanChol przeciwko cholerze w Bangladeszu

Zarówno dorośli, jak i dzieci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, będą rekrutowani do badania z przedmieść miejskich wokół miasta Dhaka w Mirpur, gdzie prowadziliśmy inne badania epidemiologiczne i związane ze szczepionkami. Społeczność zostanie poinformowana przez naszych pracowników terenowych, a zainteresowane osoby mogą zostać włączone do badania na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia.

Część I - Dorośli - 18-45 lat (n=110):

Ponieważ ta doustna dwuwartościowa pełnokomórkowa szczepionka przeciwko cholerze nie była wcześniej testowana w Bangladeszu, badanie zostanie przeprowadzone w 3 grupach wiekowych, tj. dorosłych, a następnie małych dzieci i młodszych dzieci. Ci uczestnicy badania będą rekrutowani z terenu w Mirpur. W tym celu 55 osób dorosłych (w wieku od 18 do 45 lat) otrzyma 2 dawki dwuwartościowej pełnokomórkowej szczepionki przeciw cholerze, a 55 osób dorosłych otrzyma placebo. Bezpieczeństwo będzie monitorowane klinicznie pod kątem skutków ubocznych przez 3 dni po każdej dawce badanego środka podczas wizyt domowych. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 dawki szczepionki lub placebo w odstępie 14 dni.

Część II – Dzieci w wieku 2-5 lat (n=110):

Jeśli szczepionka okaże się bezpieczna w badaniu z udziałem dorosłych, zostanie przetestowana na małych dzieciach w terenie składającym się z 55 dzieci w każdej grupie. Dzieci będą monitorowane klinicznie pod kątem działań niepożądanych przez 3 dni po każdej dawce szczepionki.

Część III – Dzieci w wieku 12-23 miesięcy (n=110):

Dzieci w terenie będą rekrutowane do badania i przeprowadzane w sposób opisany powyżej.

Procedura badania:

Każda faza badania (począwszy od części I) zostanie zakończona iw oparciu o rozwój i postęp zostanie zainicjowana następna faza. Jeśli okaże się, że szczepionka nie ma negatywnego wpływu na dorosłych, zostanie przetestowana na dzieciach w wieku 2-5 lat, a następnie w młodszej grupie wiekowej 12-23 miesięcy. Wyniki zostaną przedstawione Radzie ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych po zakończeniu części dotyczącej nadzoru nad bezpieczeństwem każdej fazy badania i przed przejściem do następnej grupy badawczej.

Nadzór pod kątem skutków ubocznych:

Bezpieczeństwo badanych czynników będzie monitorowane po rozpoczęciu interwencji. W społeczności nadzór będzie prowadzony przez lekarza i przeszkolonych asystentów badawczych, a reakcje niepożądane, w tym biegunka, wymioty, nudności i inne reakcje miejscowe i ogólnoustrojowe, będą rejestrowane. W przypadku wszystkich trzech grup, 3 kolejne dni po każdej dawce badanego czynnika, uczestnicy lub ich opiekunowie zostaną przesłuchani przez pracowników służby zdrowia w celu przypomnienia sobie objawów. Wszystkie działania niepożądane będą rejestrowane do 28 dni w formularzach obserwacji reakcji dla reakcji miejscowych i ogólnoustrojowych. Jeśli jakiekolwiek zdarzenie niepożądane lub poważne zdarzenie niepożądane zgłoszone w okresie badania, klinika terenowa będzie dostępna do zgłaszania i ewentualnego zarządzania zdarzeniem. Zgłoszone objawy inne niż utrata apetytu zostaną ocenione jako łagodne (zauważalne), umiarkowane (wpływające na normalne codzienne czynności) lub ciężkie (zawieszające normalne codzienne czynności). Formularz dokumentacji klinicznej będzie używany do rejestrowania wszystkich objawów klinicznych. W przypadku poważnych działań niepożądanych dane zostaną wpisane w odrębnym formularzu. W razie potrzeby uczestnik badania zostanie hospitalizowany w ośrodku leczniczym Mirpur lub szpitalu ICDDR,B Dhaka pod nadzorem lekarzy prowadzących badanie.

Punkt końcowy bezpieczeństwa i ocena bezpieczeństwa:

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa będzie wystąpienie którejkolwiek z następujących biegunek, wymiotów lub skurczów brzucha o co najmniej umiarkowanym nasileniu. Biegunka zostanie zdefiniowana jako trzy lub więcej luźnych lub płynnych stolców w dowolnym okresie 24-godzinnym w ciągu 3-dniowego okresu obserwacji.

BADANIE INTERWENCJA Szczepionka Każda dawka szczepionki zawiera całe komórki inaktywowanych bakterii zabitych termicznie i formaliną, składających się z 600 jednostek ELISA (EU) lipopolisacharydu (LPS). Składa się z zabitego formaliną V. cholerae Inaba, biotypu El Tor (szczep Phil 6973). Zawiera również 300 EU LPS zabitego termicznie klasycznego biotypu V. cholerae Ogawa (Cairo 50); 300 EU LPS formaliny zabitych V. cholerae klasyczny biotyp Ogawa (Cairo 50); 300 EU LPS zabitej termicznie V. cholerae Inaba, biotyp klasyczny (Cairo 48); i 600 EU LPS formaliny zabił V. cholerae O139 (4260B) (9). Szczepionka nie zawiera wykrywalnej toksyny cholery. Badane środki (szczepionka lub placebo) są pakowane jako płynne preparaty w dawkach 1,5 ml. Szczepionka zostanie podana w dwóch dawkach oddzielonych dwutygodniową przerwą i podana za pomocą strzykawki doustnej bez igły, po czym każdy uczestnik otrzyma wodę. Żaden bufor nie będzie współpodawany.

Placebo Placebo składa się z zabitej termicznie bakterii Escherichia coli K12 i wygląda identycznie jak szczepionka. Ten szczep był używany w badaniach związanych z placebo w poprzednich badaniach klinicznych szczepionek doustnych w Bangladeszu i innych krajach.

Przydział losowy Uprawnieni uczestnicy zostaną przydzieleni do otrzymania szczepionki lub placebo w stosunku 1:1 zgodnie z harmonogramem randomizacji. Indywidualne listy randomizacyjne dla dorosłych, małych dzieci i niemowląt będą generowane przez statystyka w IVI, który nie będzie w żaden sposób zaangażowany w badanie.

Badani agenci zostaną oznaczeni różnymi kodami literowymi dla trzech różnych faz w Shantha Biotechnics, zgodnie z listą dostarczoną przez IVI.

Personel terenowy przydzieli uczestników badania zgodnie z następnym dostępnym numerem przy wejściu do badania, który zostanie powiązany z listą randomizacji dostarczoną przez IVI.

Lista randomizacji będzie zawierać numery sekwencyjne unikalne dla każdego uczestnika, a proces randomizacji bloków (stała długość bloku 4) zostanie zastosowany w celu zapewnienia efektywnej równowagi między interwencjami.

Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB):

Na potrzeby tego badania Komisja ds. Oceny Etycznej (ERC) ICDDR,B powoła 4-5-osobową radę ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych (DSMB). Będzie się ona składać z członków ERC, pracowników ICDDR,B oraz osób z innych instytucji w Bangladeszu. W skład zespołu wejdą również członkowie z zagranicy. Członkowie nie będą w żaden sposób zaangażowani w badanie.

Procedury zaślepiania i łamania kodów Fiolki będą oznaczone kodami literowymi w firmie Shanta Biotechnics zgodnie z listą dostarczoną przez IVI. Cały personel badania i uczestnicy będą zaślepieni co do przydziału leczenia w czasie trwania badania.

Tożsamość agenta badania nie będzie znana uczestnikowi ani jego rodzicowi/opiekunowi ani personelowi zaangażowanemu w prowadzenie lub monitorowanie badania, takiemu jak badacze, pielęgniarki/personel prowadzący badanie, przed zakończeniem badania.

PI będzie przechowywać zapieczętowaną listę randomizacyjną do wykorzystania w razie potrzeby w przypadku zdarzeń niepożądanych, które mogą zostać zaobserwowane w badaniu przeprowadzonym przez DSMB. W przeciwnym razie lista nie zostanie odślepiona do czasu zakończenia badania, a pełne wprowadzenie i edycja odpowiednich danych nastąpi przed rozpoczęciem analiz. Cały zestaw danych zostanie zablokowany przed ujawnieniem. Jeśli przydział interwencji zostanie z jakiegokolwiek powodu odblokowany, DSMB zostanie o tym powiadomiony w ciągu 24 godzin.

Wycofanie się uczestnika w trakcie badania Odpowiedni uczestnicy lub rodzice dzieci uczestniczących w badaniu mogą w każdej chwili po zapisaniu się zrezygnować z udziału w badaniu bez podania przyczyny. W przypadku takich wypłat nie nastąpi wymiana.

Poniższe kryteria należy sprawdzać podczas każdej wizyty następującej po przyjęciu badanego czynnika

1. Stosowanie jakichkolwiek leków immunosupresyjnych lub modyfikujących odporność w okresie badania (w przypadku kortykosteroidów oznaczałoby to ≥0,5 mg/kg dziennie)

2. Podawanie immunoglobulin lub jakichkolwiek produktów krwiopochodnych w okresie badania Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych przypadków, który może zagrozić ocenie protokołu (PP); jednakże nie zostaną one wycofane z badania, a ich dane zostaną wykorzystane w analizie „intencji leczenia” (ITT). Badacz (badacze) może również wycofać uczestnika, jeśli w jego/jej opinii klinicznej leży to w najlepszym interesie danego uczestnika lub jeśli zostanie to uznane za niezgodne z protokołem. Uczestnik może również zostać wycofany z powodu naruszenia protokołu, śmierci lub wcześniejszego zakończenia badania przez sponsora. W miarę możliwości przeprowadzane będą badania i oceny podczas wizyty końcowej, zgodnie z protokołem.

   Czas trwania badania dla poszczególnych uczestników Uczestnicy pozostaną w badaniu do 28 dni.

   Harmonogram i opis obserwacji i wizyt:

   W badaniu wykorzystany zostanie następujący harmonogram, a formularze opisów przypadków będą wypełniane każdego dnia badania:

3. Dzień 0: Po opisaniu badania i wstępnej zgodzie ustnej uzyskany zostanie wywiad lekarski oraz przeprowadzone przez lekarza dokładne badanie fizykalne, które obejmie pomiar parametrów życiowych. Po spełnieniu wszystkich kryteriów kwalifikacyjnych uczestnik, aw przypadku dzieci rodzic, zostanie poproszony o podpisanie formularza świadomej zgody. Pobrano by próbkę krwi i kału w celu określenia wyjściowego testu immunologicznego pod kątem odpowiedzi immunologicznych. Następnie uczestnik zostanie przydzielony do interwencji badawczej zgodnie z listą randomizacji (szczepionka lub placebo). Dobrowolna i zamówiona reaktogenność będzie oceniana pod kątem objawów i natychmiastowych zdarzeń niepożądanych rejestrowanych po 1 godzinie przyjmowania badanego środka. Następnie uczestnicy będą mogli wrócić do domów
4. Dzień 1: Uczestnicy wracają do ośrodka badawczego w celu monitorowania pod kątem dobrowolnych i zamówionych objawów oraz zdarzeń niepożądanych.
5. Dzień 2: Uczestnicy wrócą do ośrodka badawczego lub zostaną odwiedzeni w domu (w wyjątkowych okolicznościach, gdy rodzice nie mogą przywieźć uczestnika do ośrodka badawczego) w celu monitorowania pod kątem dobrowolnych i zamówionych objawów oraz zdarzeń niepożądanych.
6. Dzień 7: (do +3 dni): Uczestnicy wracają do ośrodka badawczego. Próbka krwi zostanie pobrana w klinice, a próbka kału zostanie pobrana z domu lub w klinice w celu zbadania swoistych odpowiedzi immunologicznych na szczepionkę u uczestników badania.
7. Dzień 14: (± 2 dni): Uczestnicy wracają do ośrodka badawczego. Uczestnik zostanie przydzielony do udziału w badaniu po raz drugi zgodnie z listą randomizacyjną (szczepionka lub placebo). zaślepiony dozownik strony trzeciej.
8. Dzień 14-16: Uczestnicy wracają do ośrodka badawczego lub zostaną odwiedzeni w domu (w wyjątkowych okolicznościach, gdy rodzice nie mogą przywieźć uczestnika do ośrodka badawczego) w celu monitorowania dobrowolnych i zamówionych objawów oraz zdarzeń niepożądanych. Oceniona zostanie dobrowolna i zamówiona reaktogenność objawów i natychmiastowych działań niepożądanych.
9. Dzień 21: (± 3 dni) Pobrane zostaną próbki krwi i kału w celu zbadania specyficznej dla szczepionki odpowiedzi poszczepiennej.
10. Dzień 28: (± 3 dni) Ocena kliniczna i zakończenie badania Wielkość próby Obliczanie i wynik (pierwotne i drugorzędowe) Zmienna(e) Badanie bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki Shantha cholera: Podejście „non-inferiority” przy użyciu 1 - dwustronny 95% przedział ufności został użyty do obliczenia wielkości próby, ponieważ pozwoliło nam to wykluczyć klinicznie niedopuszczalne wysokie wskaźniki biegunki występującej w ciągu 3 dni po którejkolwiek dawce, jak również ustalić, że szczepionka indukowała odpowiednią serokonwersję do V. cholerae O1 wśród odbiorców. Zakładając 10% odsetek biegunek zarówno wśród osób otrzymujących placebo, jak i szczepionych, aby wykluczyć różnicę między szczepionką a placebo w częstości występowania biegunki większą niż 20% (górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności) z mocą 0,9, minimalna liczba pacjentów wymagana dla każdej grupy w każdej grupie dla obu zdarzeń niepożądanych wynosiła 46. Wielkość próby oblicza się przy założeniu, że ważne jest, aby ocenić, czy szczepionka wywołuje akceptowalną odpowiedź wibrobójczą w surowicy w porównaniu z grupą placebo. Opierając się na badaniu immunogenności doustnej szczepionki przeciwko cholerze z całych komórek w Bangladeszu, przyjmujemy następujące założenia. W przypadku odpowiedzi wibrobójczych w surowicy, zdefiniowanych jako >4-krotny wzrost między wartością wyjściową a po drugiej dawce przeciwciał Inaba lub Ogawa, dla każdej grupy wiekowej (12-23 miesięcy, 2-5 lat i 18-45 lat), zakładamy 1 ) podstawowy wskaźnik odpowiedzi w grupie placebo wyniesie 5% po drugiej dawce i 2) prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wibrobójczych w grupach szczepionych wynosi 25%. Przy p <0,05 (1-stronny), mocy 0,8 i alokacji 1 do 1 szczepionki i placebo, potrzebnych byłoby łącznie 46 osobników na grupę. Tak więc dla bezpieczeństwa i odpowiedzi immunologicznych liczba ta wynosi 46 na grupę. Przy współczynniku ścierania 15% jest to 53. Wybierzemy 55 osób w każdej grupie (110 na grupę wiekową zarówno dla osoby otrzymującej szczepionkę, jak i placebo).

W związku z tym wybierzemy 55 osób na ramię w każdej grupie wiekowej, w sumie 330 osób.