Pour déterminer l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin oral contre le choléra ShanChol à cellules entières au Bangladesh

Des adultes ainsi que des enfants, hommes et femmes, seront recrutés dans l'étude dans les banlieues urbaines autour de la ville de Dhaka à Mirpur où nous avons mené d'autres études épidémiologiques et liées aux vaccins. La communauté sera informée par notre personnel de terrain et les personnes intéressées pourraient être inscrites à l'étude sur la base de critères d'inclusion/exclusion.

Partie I - Adultes - 18-45 ans (n=110) :

Étant donné que ce vaccin oral bivalent contre le choléra à cellules entières n'a pas été testé au Bangladesh auparavant, l'étude sera menée dans 3 groupes d'âge, c'est-à-dire les adultes, suivis des tout-petits et des enfants plus jeunes. Ces participants à l'étude seront recrutés sur le site de terrain à Mirpur. A cet effet, 55 adultes (18-45 ans) recevront 2 doses du vaccin anticholérique bivalent à germes entiers et 55 adultes recevront un placebo. La sécurité sera surveillée cliniquement pour les effets secondaires pendant 3 jours après chaque dose d'agent de l'étude par des visites à domicile. Les participants seront randomisés pour recevoir soit 2 doses du vaccin soit un placebo, administrés à 14 jours d'intervalle.

Partie II- Enfants 2-5 ans (n=110):

Si le vaccin s'avère sûr dans l'étude sur les adultes, il sera testé sur les tout-petits sur le terrain composé de 55 enfants dans chaque groupe. Les enfants seront suivis cliniquement pour les effets secondaires pendant 3 jours après chaque dose de vaccin.

Partie III- Enfants de 12 à 23 mois (n=110) :

Les enfants du site de terrain seront recrutés pour l'étude et l'étude menée comme décrit ci-dessus.

Procédure d'étude :

Chaque phase de l'étude (Partie I et suivantes) sera achevée et en fonction du développement et des progrès, la phase suivante sera lancée. Si le vaccin s'avère sans effets indésirables sur les adultes, il sera testé chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et suivis par le groupe d'âge plus jeune de 12 à 23 mois. Les résultats seront présentés au comité de surveillance de la sécurité des données après avoir terminé la partie de surveillance de la sécurité de chaque phase de l'étude et avant de passer au groupe d'étude suivant.

Surveillance des effets secondaires :

La sécurité des agents de l'étude sera surveillée après le début de l'intervention. Dans la communauté, la supervision sera effectuée par le médecin et les assistants de recherche formés et les effets indésirables, y compris la diarrhée, les vomissements, les nausées et autres réactions locales et systémiques, seront enregistrés. Pour les trois groupes, 3 jours consécutifs après chaque dose d'agent de l'étude, les participants ou leurs tuteurs seront interrogés pour le rappel des symptômes par les agents de santé. Tous les effets secondaires seront enregistrés jusqu'à 28 jours dans des formulaires de surveillance des réactions pour les réactions locales et systémiques. En cas d'événement indésirable ou d'événement indésirable grave notifié au cours de la période d'étude, une clinique de terrain sera disponible pour le signalement et la gestion éventuelle de l'événement. Les symptômes signalés autres que la perte d'appétit seront classés comme légers (perceptibles), modérés (affectant les activités quotidiennes normales) ou graves (suspendant les activités quotidiennes normales). Un formulaire de dossier clinique sera utilisé pour enregistrer tous les signes et symptômes cliniques. En cas d'effets indésirables graves, les données seront saisies dans un formulaire séparé. Si nécessaire, le sujet de l'étude sera hospitalisé au centre de traitement Mirpur ou à l'hôpital ICDDR, B Dhaka sous la supervision des médecins de l'étude.

Point final de sécurité et évaluation de la sécurité :

Le critère principal d'évaluation de l'innocuité sera défini comme la survenue de l'un des diarrhées, vomissements ou crampes abdominales suivants d'un degré au moins modéré. La diarrhée sera définie comme trois selles molles ou liquides ou plus sur une période de 24 h au cours de la période de surveillance de 3 jours.

INTERVENTION DE L'ÉTUDE Vaccin Chaque dose de vaccin contient des bactéries inactivées à cellules entières tuées par la chaleur et tuées au formol constituées de 600 unités ELISA (UE) de lipopolysaccharide (LPS). Il s'agit de V. cholerae Inaba tué au formol, biotype El Tor (souche Phil 6973). Il contient également 300 EU LPS de biotype classique de V. cholerae Ogawa tué par la chaleur (Cairo 50); 300 EU LPS de formol ont tué le biotype classique de V. cholerae Ogawa (Cairo 50); 300 EU LPS de V. cholerae Inaba tué par la chaleur, biotype classique (Cairo 48); et 600 EU LPS de formol ont tué V. cholerae O139 (4260B) (9). Le vaccin ne contient aucune toxine cholérique détectable. Les agents à l'étude (vaccin ou placebo) sont conditionnés sous forme de formulations liquides à des doses de 1,5 ml. Le vaccin sera administré en deux doses séparées par un intervalle de deux semaines et administré par seringue orale sans aiguille après quoi chaque participant se verra offrir de l'eau. Aucun tampon ne sera co-administré.

Placebo Le placebo est constitué d'Escherichia coli K12 tué par la chaleur et est identique en apparence au vaccin. Cette souche a été utilisée pour des études liées au placebo dans des essais cliniques antérieurs de vaccins oraux au Bangladesh et ailleurs.

Attribution aléatoire Les participants éligibles seront affectés pour recevoir le vaccin ou le placebo dans un rapport 1:1 selon le calendrier de randomisation. Des listes de randomisation individuelles pour les adultes, les tout-petits et les nourrissons seront générées par un statisticien de l'IVI qui ne sera en aucun cas impliqué dans l'étude.

Les agents de l'étude seront étiquetés par différents codes alphabétiques pour trois phases différentes chez Shantha Biotechnics selon la liste fournie par IVI.

Le personnel de terrain attribuera les agents de l'étude aux participants en fonction du prochain numéro disponible à l'entrée dans l'essai qui sera lié à la liste de randomisation fournie par IVI.

La liste de randomisation contiendra des numéros séquentiels uniques à chaque participant, et le processus de randomisation en bloc (longueur de bloc fixe de 4) sera utilisé pour assurer un équilibre efficace entre les interventions.

Comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) :

Un conseil de sécurité et de surveillance des données (DSMB) de 4 à 5 membres sera formé pour cette étude par le comité d'examen éthique (ERC) de l'ICDDR,B. Il sera composé de membres de l'ERC, de membres du personnel de l'ICDDR, B et de personnes d'autres institutions au Bangladesh. L'équipe comprendra également un membre international. Les membres ne seront en aucun cas impliqués dans l'étude.

Procédures de mise en aveugle et de rupture de code Les flacons seront étiquetés par des codes alphabétiques chez Shanta Biotechnics conformément à la liste fournie par IVI. Tout le personnel de l'étude et les participants seront aveuglés à l'attribution du traitement pendant la durée de l'étude.

L'identité de l'agent de l'étude ne sera pas connue du participant ou de son parent/tuteur, ni du personnel impliqué dans la conduite ou le suivi de l'essai, tel que les investigateurs, les infirmières/le personnel de l'étude avant la fin de l'étude.

Le PI conservera la liste de randomisation scellée à utiliser si nécessaire en cas d'événements indésirables pouvant être observés dans l'étude par le DSMB. Sinon, la liste ne sera pas dévoilée jusqu'à la fin de l'étude et la saisie et l'édition complètes des données pertinentes avant le début des analyses. L'intégralité de l'ensemble de données sera verrouillée avant la levée de l'aveugle. Si la mission d'intervention n'est pas en aveugle pour une raison quelconque, le DSMB en sera informé dans les 24 heures.

Retrait du sujet pendant l'étude Les participants respectifs ou les parents des enfants participants peuvent interrompre leur participation à tout moment après l'inscription sans donner de raison. Aucun remplacement ne sera effectué pour ces retraits.

Les critères suivants doivent être vérifiés à chaque visite après la prise de l'agent de l'étude

1. Utilisation de tout médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur pendant la période d'étude (pour les corticostéroïdes, cela signifierait ≥ 0,5 mg/kg.jour)

2. Administration d'immunoglobulines ou de tout produit sanguin pendant la période d'étude Si l'un des événements ci-dessus se produit, cela pourrait compromettre l'évaluation selon le protocole (PP); cependant, ils ne seront pas retirés de l'étude et leurs données seront utilisées dans une analyse « en intention de traiter » (ITT). L'investigateur peut également retirer un participant si, selon son opinion clinique, c'est dans le meilleur intérêt du participant concerné ou s'il est considéré comme non conforme au protocole. Un participant peut également être retiré en raison d'une violation du protocole, d'un décès ou d'un arrêt prématuré de l'étude par le promoteur. Dans la mesure du possible, les tests et évaluations lors de la visite de terminaison, comme spécifié dans le protocole, seront effectués.

   Durée de la période d'étude pour les participants individuels Les participants resteront dans l'étude jusqu'à 28 jours.

   Horaire et description des observations et visites :

   Le calendrier suivant sera utilisé dans l'étude et les formulaires de rapport de cas seront remplis chaque jour d'étude :

3. Jour 0 : Après la description de l'étude et le consentement verbal initial, les antécédents médicaux seront obtenus et un examen physique approfondi sera effectué par un médecin qui comprendra la mesure des signes vitaux. Une fois tous les critères d'éligibilité remplis, le participant et, dans le cas d'enfants, le parent, seront invités à signer le formulaire de consentement éclairé. Un échantillon de sang et de selles serait prélevé pour déterminer le test immunologique de base pour les réponses immunitaires. Suite à cela, le participant sera affecté à l'intervention de l'étude selon la liste de randomisation (vaccin ou placebo). La réactogénicité volontaire et sollicitée sera évaluée par les symptômes et les événements indésirables immédiats enregistrés avec 1 h de prise de l'agent à l'étude. Les participants seront ensuite autorisés à rentrer chez eux
4. Jour 1 : Les participants retournent au centre d'étude pour être surveillés pour les symptômes volontaires et sollicités et les événements indésirables.
5. Jour 2 : Les participants retourneront au centre d'étude ou seront visités à domicile (dans des circonstances exceptionnelles, lorsque les parents ne peuvent pas amener le participant au centre d'étude) pour surveiller les symptômes volontaires et sollicités et les événements indésirables.
6. Jour 7 : (jusqu'à +3 jours) : Les participants retournent au centre d'étude. Un échantillon de sang sera prélevé à la clinique et un échantillon de selles sera prélevé à domicile ou à la clinique pour tester les réponses immunologiques spécifiques au vaccin chez les participants à l'étude.
7. Jour 14 : (± 2 jours) : Les participants retournent au centre d'étude. Le participant sera affecté à l'intervention de l'étude pour la deuxième fois selon la liste de randomisation (vaccin ou placebo). un distributeur tiers en aveugle.
8. Jour 14-16 : Les participants retournent au centre d'étude ou seront visités à domicile (dans des circonstances exceptionnelles, lorsque les parents ne peuvent pas amener le participant au centre d'étude) pour surveiller les symptômes volontaires et sollicités et les événements indésirables. La réactogénicité volontaire et sollicitée sera évaluée selon les symptômes et les événements indésirables immédiats.
9. Jour 21 : (± 3 jours) Le sang et les selles seront prélevés pour tester la réponse post-vaccinale spécifique au vaccin.
10. Jour 28 : (± 3 jours) Évaluation clinique et fin de l'étude Calcul de la taille de l'échantillon et résultat (primaire et secondaire) Variable(s) Étude d'innocuité et d'immunogénicité du vaccin Shantha contre le choléra : l'approche de « non-infériorité » utilisant un 1 - Un intervalle de confiance à 95 % a été utilisé pour calculer la taille de l'échantillon, car cela nous a permis d'exclure des taux élevés cliniquement inacceptables d'événements indésirables diarrhéiques survenant au cours des 3 jours suivant l'une ou l'autre des doses, ainsi que d'établir que le vaccin induisait une séroconversion adéquate à V. cholerae O1 parmi les destinataires. En supposant un taux de diarrhée de 10 % chez les personnes recevant le placebo et chez les vaccinés, pour exclure une différence vaccin-placebo dans le taux de diarrhée supérieure à 20 % (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 %) avec une puissance de 0,9, la le nombre minimum de sujets requis pour chaque groupe était de 46 dans chaque groupe pour les deux événements indésirables. La taille de l'échantillon est calculée en supposant qu'il est important d'évaluer si le vaccin induit des réponses vibriocides sériques acceptables par rapport au groupe placebo. Sur la base d'une étude d'immunogénicité du vaccin anticholérique oral à cellules entières tuées au Bangladesh, nous formulons les hypothèses suivantes. Pour les réponses vibriocides sériques, définies comme des augmentations > 4 fois entre la ligne de base et la deuxième dose d'anticorps Inaba ou Ogawa, pour chaque groupe d'âge (12-23 mois, 2-5 ans et 18-45 ans), nous supposons 1 ) le taux de fond de réponses dans le groupe placebo sera de 5 % après la deuxième dose et 2) le taux réel de réponses vibriocides dans les groupes vaccinés est de 25 %. À p <0,05 (unilatéral), puissance de 0,8 et une répartition de 1 à 1 du vaccin et du placebo, un total de 46 sujets par groupe serait nécessaire. Ainsi, pour la sécurité et les réponses immunologiques, le nombre est de 46 par groupe. Avec un taux d'attrition de 15 %, il est de 53. Nous en sélectionnerons 55 dans chaque groupe (110 par groupe d'âge pour les vaccinés et les placebos).

Nous sélectionnerons donc 55 sujets par bras dans chaque tranche d'âge, avec un total de 330 sujets.