Stanovení bezpečnosti a imunogenicity perorální celobuněčné vakcíny ShanChol proti cholere v Bangladéši

Dospělí i děti, muži i ženy, budou rekrutováni do studie z městských předměstí kolem města Dháka v Mirpur, kde jsme prováděli další epidemiologické studie a studie související s vakcínami. Komunita bude informována našimi terénními zaměstnanci a zájemci mohou být do studie zapsáni na základě kritérií pro zařazení/vyloučení.

Část I – Dospělí – 18–45 let (n=110):

Vzhledem k tomu, že tato orální bivalentní celobuněčná vakcína proti choleře nebyla v Bangladéši dosud testována, bude studie provedena ve 3 věkových skupinách, tj. dospělých, po nichž budou následovat batolata a mladší děti. Tito účastníci studie budou rekrutováni z terénu v Mirpuru. Za tímto účelem budou 55 dospělým (18-45 let) podány 2 dávky bivalentní celobuněčné vakcíny proti choleře a 55 dospělým dostane placebo. Bezpečnost bude klinicky monitorována na vedlejší účinky po dobu 3 dnů po každé dávce studijního činidla domácími návštěvami. Účastníci budou randomizováni tak, aby dostali buď 2 dávky vakcíny nebo placebo, podané s odstupem 14 dnů.

Část II – Děti 2–5 let (n=110):

Pokud bude vakcína shledána bezpečnou ve studii pro dospělé, bude testována u batolat v terénu složeném z 55 dětí v každé skupině. Děti budou klinicky sledovány na nežádoucí účinky po dobu 3 dnů po každé dávce vakcíny.

Část III – Děti 12–23 měsíců (n=110):

Děti v terénu budou přijaty pro studii a studii provedenou tak, jak je popsáno výše.

Postup při studiu:

Každá fáze studie (část I a dále) bude dokončena a na základě vývoje a pokroku bude zahájena další fáze. Pokud se zjistí, že vakcína nemá nežádoucí účinky na dospělé, bude testována na dětech ve věku 2-5 let a následně na mladší věkové skupině 12-23 měsíců. Výsledky budou předloženy Radě pro monitorování bezpečnosti údajů po dokončení části sledování bezpečnosti v každé fázi studie a před přistoupením k další studijní skupině.

Sledování vedlejších účinků:

Bezpečnost studovaných látek bude sledována po zahájení intervence. V komunitě bude dohled provádět lékař a vyškolení výzkumní asistenti a budou zaznamenány nežádoucí reakce včetně průjmu, zvracení, nevolnosti a dalších místních a systémových reakcí. U všech tří skupin budou 3 po sobě jdoucí dny po každé dávce studijní látky účastníci nebo jejich opatrovníci dotazováni zdravotnickými pracovníky, aby si vzpomněli na symptomy. Všechny vedlejší účinky budou zaznamenávány po dobu až 28 dnů ve formulářích pro sledování reakcí pro místní a systémové reakce. V případě jakýchkoli nežádoucích příhod nebo závažných nežádoucích příhod oznámených během studijního období bude k dispozici terénní klinika pro hlášení a případné řízení příhody. Hlášené příznaky jiné než ztráta chuti k jídlu budou klasifikovány jako mírné (pozorovatelné), střední (ovlivňující běžné denní aktivity) nebo závažné (pozastavení běžných denních aktivit). K zaznamenání všech klinických příznaků a symptomů bude použit formulář klinického záznamu. V případě závažných nežádoucích účinků budou údaje uvedeny v samostatném formuláři. V případě potřeby bude subjekt studie hospitalizován v Mirpur Treatment Center nebo ICDDR,B Dhaka Hospital pod dohledem lékařů studie.

Koncový bod bezpečnosti a hodnocení bezpečnosti:

Primární cílový bod pro hodnocení bezpečnosti bude definován jako výskyt kteréhokoli z následujících průjmů, zvracení nebo břišních křečí alespoň středního stupně. Průjem bude definován jako tři nebo více řídkých nebo tekutých stolic během 24 hodin během 3denního sledování.

STUDIE INTERVENCE Vakcína Každá dávka vakcíny obsahuje celé buňky inaktivované teplem usmrcené a formalínem usmrcené bakterie sestávající z 600 jednotek ELISA (EU) lipopolysacharidu (LPS). Skládá se z formalínem usmrcených V. cholerae Inaba, biotyp El Tor (kmen Phil 6973). Obsahuje také 300 EU LPS tepelně usmrceného klasického biotypu V. cholerae Ogawa (Cairo 50); 300 EU LPS formalínu zabilo klasický biotyp V. cholerae Ogawa (Káhira 50); 300 EU LPS tepelně usmrcených V. cholerae Inaba, klasický biotyp (Káhira 48); a 600 EU LPS formalínu zabilo V. cholerae O139 (4260B) (9). Vakcína nemá žádný detekovatelný toxin cholery. Studované látky (vakcína nebo placebo) jsou baleny jako kapalné formulace v 1,5ml dávkách. Vakcína bude podána ve dvou dávkách oddělených dvoutýdenním intervalem a aplikována perorální stříkačkou bez jehly, poté bude každému účastníkovi nabídnuta voda. Nebude společně podáván žádný pufr.

Placebo Placebo se skládá z teplem usmrcené Escherichia coli K12 a je vzhledově identické s vakcínou. Tento kmen byl použit pro studie související s placebem v předchozích klinických studiích perorální vakcíny v Bangladéši a jinde.

Náhodná alokace Způsobilým účastníkům bude přidělena vakcína nebo placebo v poměru 1:1 podle plánu randomizace. Jednotlivé randomizační seznamy pro dospělé, batolata a kojence vygeneruje statistik v IVI, který se nebude do studie žádným způsobem zapojovat.

Agenti studie budou v Shantha Biotechnics označeni různými písmennými kódy pro tři různé fáze podle seznamu poskytnutého IVI.

Terénní pracovníci přidělí účastníkům studijní látky podle nejbližšího dostupného čísla při vstupu do studie, který bude spojen s randomizačním seznamem poskytnutým IVI.

Randomizační seznam bude obsahovat sekvenční čísla jedinečná pro každého účastníka a pro zajištění efektivní rovnováhy mezi intervencemi bude použit proces blokové randomizace (pevná délka bloku 4).

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB):

Výbor pro etické hodnocení (ERC) ICDDR,B pro tuto studii sestaví 4-5členný výbor pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). Ten se bude skládat z členů ERC, zaměstnanců ICDDR,B a jednotlivců z dalších institucí v Bangladéši. Tým bude také zahrnovat mezinárodního člena. Členové nebudou do studie žádným způsobem zapojeni.

Postupy zaslepení a prolomení kódu Lahvičky budou v Shanta Biotechnics označeny písmennými kódy podle seznamu poskytnutého IVI. Veškerý personál a účastníci studie budou po dobu trvání studie zaslepeni vůči přiřazení léčby.

Totožnost studijního agenta nebude známa účastníkovi ani jeho rodiči/opatrovníkovi, ani personálu zapojenému do provádění nebo monitorování studie, jako jsou zkoušející, studijní sestry/personál před dokončením studie.

PI bude mít zapečetěný randomizační seznam pro použití v případě potřeby v případě nežádoucích příhod, které mohou být ve studii pozorovány DSMB. V opačném případě nebude seznam odslepen až do dokončení studie a dokončení zadávání a úpravy příslušných údajů před zahájením analýz. Celá datová sada bude před odlepením uzamčena. Pokud je přidělení zásahu z jakéhokoli důvodu odslepeno, bude DSMB informován do 24 hodin.

Odstoupení subjektu během studie Příslušní účastníci nebo rodiče zúčastněných dětí mohou svou účast ukončit kdykoli po zápisu bez udání důvodu. Za takové výběry nedojde k žádné náhradě.

Následující kritéria by měla být zkontrolována při každé návštěvě následující po příjmu studijní látky

1. Užívání jakýchkoli imunosupresivních nebo imunitu modifikujících léků během období studie (pro kortikosteroidy by to znamenalo ≥0,5 mg/kg.den)

2. Podávání imunoglobulinů nebo jakéhokoli krevního produktu během období studie Pokud nastane cokoli z výše uvedeného, ​​může to ohrozit hodnocení podle protokolu (PP); nebudou však ze studie staženi a jejich data budou použita v analýze „intention to treat“ (ITT). Zkoušející (zkoušející) mohou také odvolat účastníka, pokud je to podle jeho klinického názoru v nejlepším zájmu dotyčného účastníka nebo pokud se má za to, že není v souladu s protokolem. Účastník může být také odvolán z důvodu porušení protokolu, úmrtí nebo předčasného ukončení studie sponzorem. Kdykoli to bude možné, budou provedeny testy a hodnocení při ukončení návštěvy, jak je uvedeno v protokolu.

   Délka studijního období pro jednotlivé účastníky Účastníci zůstanou ve studii po dobu až 28 dnů.

   Rozpis a popis pozorování a návštěv:

   Ve studii bude použit následující harmonogram a každý studijní den budou vyplněny formuláře kazuistiky:

3. Den 0: Po popisu studie a počátečním ústním souhlasu bude získána anamnéza a bude provedeno důkladné fyzikální vyšetření lékařem, které bude zahrnovat měření vitálních funkcí. Jakmile budou splněna všechna kritéria způsobilosti, bude účastník a v případě dětí rodič požádán, aby podepsali formulář informovaného souhlasu. Vzorek krve a stolice by se odebral pro stanovení základního imunologického testu na imunitní reakce. Poté bude účastník zařazen do studijní intervence podle randomizačního seznamu (vakcína nebo placebo). Dobrovolná a vyžádaná reaktogenita budou hodnoceny symptomy a okamžité nežádoucí účinky zaznamenané po 1 hodině požití studovaného činidla. Poté bude účastníkům umožněn odchod domů
4. Den 1: Účastníci se vrátí do studijního centra, aby byli sledováni na dobrovolné a vyžádané symptomy a nežádoucí účinky.
5. 2. den: Účastníci se vrátí do studijního centra nebo budou navštíveni doma (za výjimečných okolností, kdy rodiče nemohou účastníka přivést do studijního centra), aby sledovali dobrovolné a vyžádané symptomy a nežádoucí účinky.
6. 7. den: (až +3 dny): Účastníci se vrátí do studijního centra. Vzorek krve bude odebrán na klinice a vzorek stolice bude odebrán z domova nebo na klinice pro testování imunologických odpovědí specifických pro vakcínu u účastníků studie.
7. 14. den: (± 2 dny): Účastníci se vrátí do studijního centra. Účastník bude zařazen do studijní intervence podruhé podle randomizačního seznamu (vakcína nebo placebo). zaslepený dávkovač třetí strany.
8. Den 14-16: Účastníci se vrátí do studijního centra nebo budou navštíveni doma (za výjimečných okolností, kdy rodiče nemohou účastníka přivést do studijního centra), aby sledovali dobrovolné a vyžádané symptomy a nežádoucí účinky. Dobrovolná a vyžádaná reaktogenita budou hodnoceny symptomy a bezprostřední nežádoucí účinky.
9. Den 21: (± 3 dny) Odeberou se vzorky krve a stolice pro testování reakce po imunizaci specifické pro vakcínu.
10. Den 28: (± 3 dny) Klinické hodnocení a ukončení studie Výpočet velikosti vzorku a výsledek (primární a sekundární) Proměnná (proměnné) Studie bezpečnosti a imunogenicity vakcíny Shantha cholera: Přístup ''non-inferiority'' využívající 1 - K výpočtu velikosti vzorku byl použit oboustranný 95% interval spolehlivosti, protože nám to umožnilo vyloučit klinicky nepřijatelné vysoké četnosti průjmových nežádoucích účinků vyskytujících se během 3 dnů po každé dávce a také stanovit, že vakcína vyvolala adekvátní sérokonverzi na V. cholerae O1 mezi příjemci. Za předpokladu 10% výskytu průjmu u příjemců placeba i u příjemců vakcíny, aby se vyloučil rozdíl mezi vakcínou a placebem v míře průjmu vyšší než 20 % (horní hranice 1-stranného 95% intervalu spolehlivosti) s mocninou 0,9, minimální počet subjektů požadovaný pro každou skupinu byl v každé skupině pro obě nežádoucí příhody 46. Velikost vzorku se vypočítá za předpokladu, že je důležité vyhodnotit, zda vakcína vyvolává přijatelné sérové ​​vibriocidní reakce ve vztahu ke skupině s placebem. Na základě studie imunogenicity celobuněčné orální vakcíny proti choleře v Bangladéši jsme učinili následující předpoklady. U sérových vibriocidních odpovědí, definovaných jako >4násobné zvýšení mezi výchozí hodnotou a dávkou po druhé dávce protilátek Inaba nebo Ogawa, pro každou věkovou skupinu (12-23 měsíců, 2-5 let a 18-45 let) předpokládáme 1 ) základní míra odpovědí ve skupině s placebem bude 5 % po druhé dávce a 2) skutečná míra vibriocidních odpovědí ve skupinách s vakcínou je 25 %. Při p < 0,05 (1-tailed), 0,8 síle a rozdělení vakcíny a placeba 1 ku 1 by bylo zapotřebí celkem 46 subjektů na skupinu. Pro bezpečnost a imunologické odpovědi je tedy počet 46 na skupinu. Při 15% míře opotřebení je to 53. V každé skupině vybereme 55 (110 na věkovou skupinu pro příjemce vakcíny i placeba).

Vybereme proto 55 subjektů na rameno v každé věkové skupině, s celkovým počtem 330 subjektů.