Bangladeshissa suun kautta otettavan kokosoluisen ShanChol-kolerarokotteen turvallisuuden ja immunogeenisyyden määrittäminen

Tutkimukseen rekrytoidaan sekä aikuisia että lapsia, sekä miehiä että naisia ​​Dhakan kaupungin lähiöistä Mirpurissa, jossa olemme tehneet muita epidemiologisia ja rokotteisiin liittyviä tutkimuksia. Kenttähenkilökuntamme tiedottavat yhteisölle ja tutkimukseen voidaan ottaa kiinnostuneita henkilöitä mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella.

Osa I – Aikuiset – 18–45-vuotiaat (n=110):

Koska tätä oraalista kaksiarvoista kokosolukolerarokotetta ei ole aiemmin testattu Bangladeshissa, tutkimus tehdään 3 ikäryhmässä eli aikuisissa, joita seuraavat taaperot ja nuoremmat lapset. Nämä tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan Mirpurin kenttäalueelta. Tätä tarkoitusta varten 55 aikuiselle (18–45-vuotiaalle) annetaan 2 annosta bivalenssista kokosolukolerarokotetta ja 55 aikuiselle lumelääkettä. Turvallisuutta seurataan kliinisesti sivuvaikutusten varalta 3 päivän ajan kunkin tutkimusaineen annoksen jälkeen kotikäynneillä. Osallistujat satunnaistetaan saamaan joko 2 annosta rokotetta tai lumelääkettä 14 päivän välein.

Osa II – Lapset 2–5 vuotta (n=110):

Jos rokote todetaan aikuistutkimuksessa turvalliseksi, se testataan taaperoille kentällä, jossa kussakin ryhmässä on 55 lasta. Lapsia seurataan kliinisesti sivuvaikutusten varalta 3 päivän ajan jokaisen rokoteannoksen jälkeen.

Osa III – Lapset 12–23 kuukautta (n=110):

Kenttätyömaalla olevat lapset rekrytoidaan tutkimukseen ja tutkimukseen, joka suoritetaan edellä kuvatulla tavalla.

Tutkimusmenettely:

Tutkimuksen jokainen vaihe (osa I eteenpäin) viedään päätökseen ja kehityksen ja edistymisen perusteella käynnistetään seuraava vaihe. Jos rokotteella ei todettu olevan haitallisia vaikutuksia aikuisiin, se testataan 2–5-vuotiailla lapsilla ja sen jälkeen nuoremmalla 12–23 kuukauden ikäisellä ikäryhmällä. Tulokset esitellään tietoturvallisuusvalvontalautakunnalle tutkimuksen kunkin vaiheen turvallisuusvalvontaosuuden suorittamisen jälkeen ja ennen seuraavaan tutkimusryhmään siirtymistä.

Seuranta sivuvaikutusten varalta:

Tutkimusaineiden turvallisuutta seurataan toimenpiteen aloittamisen jälkeen. Yhteisössä lääkäri ja koulutetut tutkimusavustajat suorittavat valvontaa, ja haittavaikutukset, kuten ripuli, oksentelu, pahoinvointi ja muut paikalliset ja systeemiset reaktiot kirjataan. Kaikissa kolmessa ryhmässä osallistujia tai heidän huoltajiaan haastatellaan 3 peräkkäisenä päivänä kunkin tutkimusaineen annoksen jälkeen oireiden palauttamiseksi terveydenhuollon työntekijöiden toimesta. Kaikki sivuvaikutukset kirjataan 28 päivään asti paikallisten ja systeemisten reaktioiden reaktiovalvontalomakkeisiin. Jos tutkimusjakson aikana ilmoitetut haittatapahtumat tai vakavat haittatapahtumat ovat mahdollisia, kenttäklinikka on käytettävissä raportointia ja tapahtuman mahdollista hallintaa varten. Muut raportoidut oireet kuin ruokahaluttomuus luokitellaan lieviksi (huomattava), keskivaikeiksi (vaikuttavat normaaliin päivittäiseen toimintaan) tai vakaviksi (normaalin päivittäisen toiminnan keskeyttäminen). Kaikki kliiniset oireet ja oireet tallennetaan kliiniselle tietuelomakkeelle. Vakavien haittavaikutusten sattuessa tiedot syötetään erilliselle lomakkeelle. Tarvittaessa tutkittava joutuu sairaalaan Mirpurin hoitokeskukseen tai ICDDR,B Dhakan sairaalaan tutkimuslääkäreiden valvonnassa.

Turvallisuuspäätepiste ja turvallisuusarviointi:

Turvallisuuden arvioinnin ensisijaiseksi päätepisteeksi määritellään minkä tahansa seuraavista ripulista, oksentelusta tai vatsakrampit, jotka ovat vähintään kohtalaisia. Ripuli määritellään kolmeksi tai useammaksi löysäksi tai nestemäiseksi ulosteeksi minkä tahansa 24 tunnin aikana kolmen päivän seurantajakson aikana.

TUTKIMUKSEN INTERVENTIO Rokote Jokainen rokoteannos sisältää kokosoluilla inaktivoituja lämpötappeja ja formaliinilla tapettuja bakteereita, jotka koostuvat 600 ELISA-yksiköstä (EU) lipopolysakkaridia (LPS). Se koostuu formaliinilla tapetusta V. cholerae Inaba, El Tor -biotyypistä (kanta Phil 6973). Se sisältää myös 300 EU:n LPS:ää lämpötapettunutta V. cholerae Ogawa klassista biotyyppiä (Kairo 50); 300 EU:n LPS formaliinia tappoi V. cholerae Ogawa klassisen biotyypin (Kairo 50); 300 EU LPS lämpötapettunutta V. cholerae Inabaa, klassinen biotyyppi (Kairo 48); ja 600 EU LPS formaliinia tappoivat V. cholerae O139 (4260B) (9). Rokotteessa ei ole havaittavissa olevaa koleratoksiinia. Tutkimusaineet (rokote tai lumelääke) pakataan nestemäisiksi formulaatioiksi 1,5 ml:n annoksina. Rokote annetaan kahdessa annoksessa kahden viikon välein ja annetaan suuruiskulla ilman neulaa, minkä jälkeen jokaiselle osallistujalle tarjotaan vettä. Puskuria ei anneta samanaikaisesti.

Plasebo Plasebo koostuu lämmöllä tapetusta Escherichia coli K12 -bakteerista ja on ulkonäöltään identtinen rokotteen kanssa. Tätä kantaa on käytetty lumelääkkeeseen liittyvissä tutkimuksissa aikaisemmissa oraalisten rokotteiden kliinisissä tutkimuksissa Bangladeshissa ja muualla.

Satunnainen jakaminen Tukikelpoiset osallistujat määrätään saamaan rokotteen tai lumelääkettä suhteessa 1:1 satunnaistamisaikataulun mukaisesti. IVI:n tilastotieteilijä, joka ei ole millään tavalla mukana tutkimuksessa, laatii yksilölliset satunnaistuslistat aikuisille, taaperoille ja imeväisille.

Tutkimusaineet merkitään eri kirjainkoodeilla kolmelle eri vaiheelle Shantha Biotechnicsissa IVI:n toimittaman luettelon mukaan.

Kenttähenkilöstö jakaa tutkimusagentit osallistujille seuraavan tutkimukseen tullessa käytettävissä olevan numeron mukaan, joka linkitetään IVI:n toimittamaan satunnaisluetteloon.

Satunnaistuslista sisältää kullekin osallistujalle yksilölliset järjestysnumerot, ja lohkosatunnaistusprosessia (kiinteä lohkon pituus 4) käytetään varmistamaan tehokas tasapaino interventioiden välillä.

Tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB):

ICDDR,B:n eettinen arviointikomitea (ERC) muodostaa tätä tutkimusta varten 4–5-jäsenisen tietoturva- ja valvontalautakunnan (DSMB). Se koostuu ERC:n jäsenistä, ICDDR,B:n henkilökunnasta ja henkilöistä muista Bangladeshin instituutioista. Ryhmään tulee myös kansainvälinen jäsen. Jäsenet eivät ole millään tavalla mukana tutkimuksessa.

Sokkaisu- ja koodinmurtotoimenpiteet Injektiopullot merkitään kirjainkoodeilla Shanta Biotechnicsissa IVI:n toimittaman luettelon mukaisesti. Kaikki tutkimushenkilöstö ja osallistujat sokeutuvat hoitomääräyksiin tutkimuksen keston ajan.

Tutkimushenkilön henkilöllisyys ei ole osallistujan tai hänen vanhempansa/huoltajansa eikä tutkimuksen suorittamiseen tai seurantaan osallistuvien henkilöiden, kuten tutkijoiden, tutkimushoitajien/henkilöstön, tiedossa ennen tutkimuksen päättymistä.

PI säilyttää suljetun satunnaistusluettelon käytettäväksi tarvittaessa haittatapahtumien varalta, joita DSMB voi havaita tutkimuksessa. Muutoin luetteloa ei avata ennen kuin tutkimus on saatettu päätökseen, ja asiaankuuluvien tietojen syöttäminen ja muokkaaminen saatetaan loppuun ennen analyysien aloittamista. Koko tietojoukko lukitaan ennen sokeuden poistamista. Jos interventiotoimeksianto ei jostain syystä ole sokeutunut, DSMB:lle ilmoitetaan asiasta 24 tunnin kuluessa.

Koehenkilön vetäytyminen tutkimuksen aikana Vastaavat osallistujat tai osallistuvien lasten vanhemmat voivat keskeyttää osallistumisensa milloin tahansa ilmoittautumisen jälkeen ilman syytä. Tällaisille nostoille ei tapahdu korvaamista.

Seuraavat kriteerit tulee tarkistaa jokaisella käynnillä tutkimusaineen ottamisen jälkeen

1. Kaikkien immunosuppressiivisten tai immuunijärjestelmää muuntavien lääkkeiden käyttö tutkimusjakson aikana (kortikosteroideille tämä tarkoittaisi ≥0,5 mg/kg/vrk)

2. Immunoglobuliinien tai minkä tahansa verituotteen anto tutkimusjakson aikana Jos jokin edellä mainituista tapahtuu, mikä saattaa vaarantaa protokollakohtaisen arvioinnin (PP); Heitä ei kuitenkaan poisteta tutkimuksesta, ja heidän tietojaan käytetään "hoitoaikeen" (ITT) analyysissä. Tutkija (tutkijat) voi myös vetää osallistujan pois, jos se hänen kliinisen mielipiteensä mukaan on asianomaisen osallistujan edun mukaista tai jos sen katsotaan olevan tutkimussuunnitelman vastainen. Osallistuja voidaan myös vetäytyä protokollan rikkomisen, kuoleman tai tutkimuksen ennenaikaisen päättämisen vuoksi. Aina kun mahdollista, testit ja arvioinnit lopetuskäynnillä suoritetaan pöytäkirjassa määritellyllä tavalla.

   Opintojakson kesto yksittäisille osallistujille Osallistujat pysyvät tutkimuksessa enintään 28 päivää.

   Tarkkailujen ja vierailujen aikataulu ja kuvaus:

   Tutkimuksessa käytetään seuraavaa aikataulua ja tapausraporttilomakkeet täytetään jokaisena tutkimuspäivänä:

3. Päivä 0: Tutkimuksen kuvauksen ja alustavan suullisen suostumuksen jälkeen lääkäri kerää sairaushistorian ja suorittaa perusteellisen fyysisen tutkimuksen, joka sisältää elintoimintojen mittaamisen. Kun kaikki kelpoisuusehdot täyttyvät, osallistujaa ja lasten tapauksessa vanhempia pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake. Veri- ja ulostenäyte kerättäisiin immuunivasteiden perustason immunologisen määrityksen määrittämiseksi. Tämän jälkeen osallistuja allokoidaan tutkimusinterventioon satunnaistuslistan mukaisesti (rokote tai lumelääke). Vapaaehtoinen ja tilattu reaktogeenisuus arvioidaan oireet ja välittömät haittatapahtumat kirjataan 1 tunnin kuluttua tutkimusaineen nauttimisesta. Osallistujat pääsevät sitten kotiin
4. Päivä 1: Osallistujat palaavat tutkimuskeskukseen tarkkailemaan vapaaehtoisia ja pyydettyjä oireita ja haittatapahtumia.
5. Päivä 2: Osallistujat palaavat opiskelukeskukseen tai heidän luonaan käydään kotona (poikkeusolosuhteissa, kun vanhemmat eivät voi tuoda osallistujaa opintokeskukseen) tarkkailemaan vapaaehtoisia ja pyydettyjä oireita ja haittatapahtumia.
6. Päivä 7: (+3 päivään asti): Osallistujat palaavat opintokeskukseen. Verinäyte otetaan klinikalla ja ulostenäyte otetaan kotoa tai klinikalta rokotespesifisten immunologisten vasteiden testaamiseksi tutkimukseen osallistuneilla.
7. Päivä 14: (± 2 päivää): Osallistujat palaavat tutkimuskeskukseen. Osallistuja kohdennetaan tutkimusinterventioon toisen kerran satunnaistuslistan (rokote tai lumelääke) mukaisesti. sokea kolmannen osapuolen annostelija.
8. Päivät 14-16: Osallistujat palaavat opiskelukeskukseen tai heidän luonaan käydään kotona (poikkeustilanteissa, kun vanhemmat eivät voi tuoda osallistujaa opintokeskukseen) tarkkailemaan vapaaehtoisia ja pyydettyjä oireita ja haittatapahtumia. Vapaaehtoinen ja tilattu reaktogeenisuus arvioidaan oireet ja välittömät haittatapahtumat.
9. Päivä 21: (± 3 päivää) Veri- ja ulostenäytteet otetaan rokotespesifisen immunisaation jälkeisen vasteen testaamiseksi.
10. Päivä 28: (± 3 päivää) Kliininen arviointi ja tutkimuksen päättäminen näytteen koon laskeminen ja tulos (ensisijainen ja toissijainen) muuttuja(t) Shantha-kolerarokotteen turvallisuus- ja immunogeenisyystutkimus: "ei-alempi" lähestymistapa käyttäen 1 - otoskoon laskemiseen käytettiin 95 %:n luottamusväliä, koska sen avulla pystyimme sulkemaan pois kliinisesti ei-hyväksyttävien ripulihaittatapahtumien määrät kolmen päivän aikana kummankin annoksen jälkeen sekä osoittamaan, että rokote aiheutti riittävän serokonversion V. cholerae O1:ksi. vastaanottajien keskuudessa. Jos oletetaan 10 %:n ripulia sekä lumelääkettä saaneiden että rokotteen saajien kesken, jotta voidaan sulkea pois yli 20 %:n ero ripulitiheyden välillä (1-häntäisen 95 %:n luottamusvälin yläraja) potenssilla 0,9, kuhunkin ryhmään vaadittujen koehenkilöiden vähimmäismäärä oli kussakin ryhmässä molempien haittavaikutusten osalta 46. Otoskoko on laskettu olettaen, että on tärkeää arvioida, aiheuttaako rokote hyväksyttävät seerumin vibriosidiset vasteet suhteessa lumeryhmään. Perustuen Bangladeshissa tapetun, kokosoluihin tapetun oraalisen kolerarokotteen immunogeenisuustutkimukseen teemme seuraavat oletukset. Seerumin vibriosidisille vasteille, jotka määritellään > 4-kertaisiksi lisäyksiksi lähtötason ja toisen annoksen välillä joko Inaba- tai Ogawa-vasta-aineissa, kussakin ikäryhmässä (12-23 kuukautta, 2-5 vuotta ja 18-45 vuotta), oletamme 1 ) taustavasteiden määrä lumeryhmässä on 5 % toisen annoksen jälkeen ja 2) todellinen vibriosidisten vasteiden määrä rokoteryhmissä on 25 %. Kun p < 0,05 (1-häntä), teholla 0,8 ja rokotteen ja lumelääkkeen 1-1-allokaatiolla tarvittaisiin yhteensä 46 koehenkilöä ryhmää kohden. Näin ollen turvallisuuden ja immunologisten vasteiden osalta luku on 46 per ryhmä. 15 prosentin poistumisasteella se on 53. Valitsemme 55 jokaiseen ryhmään (110 per ikäryhmä sekä rokotteen että lumelääkettä saaville).

Siksi valitsemme kussakin ikäryhmässä 55 tutkittavaa per käsi, yhteensä 330 koehenkilöä.