Determinar la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna oral contra el cólera ShanChol de células enteras en Bangladesh

Tanto adultos como niños, tanto hombres como mujeres, serán reclutados en el estudio de los suburbios urbanos alrededor de la ciudad de Dhaka en Mirpur, donde hemos estado realizando otros estudios epidemiológicos y relacionados con las vacunas. Nuestro personal de campo informará a la comunidad y las personas interesadas podrían inscribirse en el estudio sobre la base de los criterios de inclusión/exclusión.

Parte I- Adultos- 18-45 años de edad (n=110):

Dado que esta vacuna oral bivalente de células enteras contra el cólera no se ha probado antes en Bangladesh, el estudio se llevará a cabo en 3 grupos de edad, es decir, adultos, seguidos de niños pequeños y niños más pequeños. Estos participantes del estudio serán reclutados del sitio de campo en Mirpur. Para ello, se administrarán 2 dosis de la vacuna bivalente de células enteras contra el cólera a 55 adultos (de 18 a 45 años) ya 55 adultos se les administrará un placebo. Se controlará clínicamente la seguridad de los efectos secundarios durante 3 días después de cada dosis del agente del estudio mediante visitas domiciliarias. Los participantes serán asignados al azar para recibir 2 dosis de la vacuna o un placebo, con 14 días de diferencia.

Parte II- Niños 2-5 años (n=110):

Si se determina que la vacuna es segura en el estudio de adultos, se probará en los niños pequeños en el campo, con 55 niños en cada grupo. Los niños serán controlados clínicamente por efectos secundarios durante 3 días después de cada dosis de la vacuna.

Parte III- Niños 12-23 meses (n=110):

Los niños en el sitio de campo serán reclutados para el estudio y el estudio se llevará a cabo como se describe anteriormente.

Procedimiento de estudio:

Cada fase del estudio (Parte I en adelante) se completará y, en función del desarrollo y el progreso, se iniciará la siguiente fase. Si se determina que la vacuna no tiene efectos adversos en los adultos, se probará en los niños de 2 a 5 años de edad y luego en el grupo de edad más joven de 12 a 23 meses de edad. Los resultados se presentarán a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos después de completar la parte de vigilancia de seguridad de cada fase del estudio y antes de pasar al siguiente grupo de estudio.

Vigilancia de los efectos secundarios:

La seguridad de los agentes del estudio se controlará después de que se haya iniciado la intervención. En la comunidad, el médico y los asistentes de investigación capacitados llevarán a cabo la supervisión y se registrarán las reacciones adversas que incluyen diarrea, vómitos, náuseas y otras reacciones locales y sistémicas. Para los tres grupos, 3 días consecutivos después de cada dosis del agente del estudio, los trabajadores de la salud entrevistarán a los participantes o sus tutores para recordar los síntomas. Todos los efectos secundarios se registrarán hasta 28 días en formularios de vigilancia de reacciones para reacciones locales y sistémicas. Si se notifica algún evento adverso o eventos adversos graves dentro del período de estudio, la clínica de campo estará disponible para informar y posible manejo del evento. Los síntomas informados que no sean la pérdida de apetito se clasificarán como leves (perceptibles), moderados (que afectan las actividades diarias normales) o graves (que suspenden las actividades diarias normales). Se utilizará un formulario de historia clínica para registrar todos los signos y síntomas clínicos. En caso de efectos adversos graves, los datos se ingresarán en un formulario separado. Si es necesario, el sujeto del estudio será hospitalizado en el Centro de Tratamiento de Mirpur o en el Hospital ICDDR,B Dhaka bajo la supervisión de los médicos del estudio.

Punto final de seguridad y evaluación de seguridad:

El criterio principal de valoración para evaluar la seguridad se definirá como la aparición de cualquiera de los siguientes: diarrea, vómitos o calambres abdominales de grado al menos moderado. La diarrea se definirá como tres o más deposiciones sueltas o líquidas en cualquier período de 24 h durante el período de vigilancia de 3 días.

ESTUDIO INTERVENCIÓN Vacuna Cada dosis de la vacuna contiene células enteras inactivadas muertas por calor y bacterias muertas por formalina que consisten en 600 unidades ELISA (EU) de lipopolisacárido (LPS). Consiste en V. cholerae Inaba muerto con formalina, biotipo El Tor (cepa Phil 6973). También contiene 300 EU LPS de biotipo clásico de V. cholerae Ogawa muerto por calor (Cairo 50); 300 EU LPS de formalina mataron V. cholerae Ogawa biotipo clásico (Cairo 50); 300 EU LPS de V. cholerae Inaba, biotipo clásico (Cairo 48) muerto por calor; y 600 EU LPS de formalina mataron V. cholerae O139 (4260B) (9). La vacuna no tiene toxina del cólera detectable. Los agentes del estudio (vacuna o placebo) se envasan como formulaciones líquidas en dosis de 1,5 ml. La vacuna se administrará en dos dosis separadas por un intervalo de dos semanas y se administrará con una jeringa oral sin aguja, después de lo cual se ofrecerá agua a cada participante. No se coadministrará ningún tampón.

Placebo El placebo consiste en Escherichia coli K12 muerta por calor y es idéntica en apariencia a la vacuna. Esta cepa se ha utilizado para estudios relacionados con placebo en ensayos clínicos previos de vacunas orales en Bangladesh y otros lugares.

Asignación aleatoria Los participantes elegibles serán asignados para recibir la vacuna o el placebo en una proporción de 1:1 de acuerdo con el cronograma de asignación aleatoria. Las listas de aleatorización individuales para adultos, niños pequeños y bebés serán generadas por estadísticos en IVI que no participarán en el estudio de ninguna manera.

Los agentes del estudio se etiquetarán con diferentes códigos de letras para tres fases diferentes en Shantha Biotechnics según la lista proporcionada por IVI.

El personal de campo asignará los agentes del estudio a los participantes de acuerdo con el siguiente número disponible al ingresar al ensayo, que se vinculará con la lista de aleatorización proporcionada por IVI.

La lista de aleatorización contendrá números secuenciales únicos para cada participante, y se empleará el proceso de aleatorización por bloques (longitud de bloque fija de 4) para garantizar un equilibrio efectivo entre las intervenciones.

Tablero de monitoreo de seguridad de datos (DSMB):

El Comité de Revisión Ética (ERC) de ICDDR,B formulará una junta de monitoreo y seguridad de datos (DSMB) de 4-5 miembros para este estudio. Este estará compuesto por miembros del ERC, miembros del personal de ICDDR,B y personas de otras instituciones en Bangladesh. El equipo también estará compuesto por un miembro internacional. Los miembros no participarán en el estudio de ninguna manera.

Procedimientos de cegamiento y ruptura de códigos Los viales se etiquetarán con códigos de letras en Shanta Biotechnics de acuerdo con la lista proporcionada por IVI. Todo el personal del estudio y los participantes estarán cegados a la asignación del tratamiento durante la duración del estudio.

La identidad del agente del estudio no será conocida por el participante o su padre/tutor, ni por el personal involucrado en la realización o el seguimiento del ensayo, como investigadores, enfermeras/personal del estudio antes de la finalización del estudio.

El IP conservará la lista de aleatorización sellada para usarla en caso de que sea necesario en caso de eventos adversos que el DSMB pueda observar en el estudio. De lo contrario, la lista no se desenmascarará hasta que se complete el estudio y se complete el ingreso y la edición de los datos relevantes antes del inicio de los análisis. Todo el conjunto de datos se bloqueará antes de desbloquearlo. Si la asignación de la intervención no está cegada por algún motivo, se notificará al DSMB dentro de las 24 horas.

Retiro del sujeto durante el estudio Los respectivos participantes o los padres de los niños participantes pueden interrumpir su participación en cualquier momento después de la inscripción sin proporcionar ningún motivo. No se producirá ningún reemplazo para dichos retiros.

Los siguientes criterios deben verificarse en cada visita posterior a la ingesta del agente del estudio

1. Uso de cualquier fármaco inmunosupresor o inmunomodificador durante el período de estudio (para los corticosteroides esto significaría ≥0,5 mg/kg.día)

2. Administración de inmunoglobulinas o cualquier hemoderivado durante el período de estudio Si ocurre algo de lo anterior que podría comprometer la evaluación por protocolo (PP); sin embargo, no serán retirados del estudio y sus datos se utilizarán en un análisis de "intención de tratar" (ITT). Los investigadores también pueden retirar a un participante si, en su opinión clínica, es lo mejor para el participante en cuestión o si se considera que no cumple con el protocolo. Un participante también puede ser retirado debido a una violación del protocolo, muerte o terminación anticipada del estudio por parte del patrocinador. Siempre que sea posible, se realizarán las pruebas y evaluaciones en la visita de terminación, según se especifica en el protocolo.

   Duración del período de estudio para participantes individuales Los participantes permanecerán en el estudio hasta 28 días.

   Horario y descripción de observaciones y visitas:

   El siguiente programa se utilizará en el estudio y los formularios de informes de casos se completarán cada día del estudio:

3. Día 0: Después de describir el estudio y el consentimiento verbal inicial, se obtendrá el historial médico y un médico realizará un examen físico completo que incluirá la medición de los signos vitales. Una vez que se cumplan todos los criterios de elegibilidad, se le pedirá al participante y, en el caso de los niños, a los padres que firmen el formulario de consentimiento informado. Se recogería una muestra de sangre y heces para determinar el ensayo inmunológico de referencia para las respuestas inmunitarias. Después de esto, el participante será asignado a la intervención del estudio según la lista de aleatorización (vacuna o placebo). Se evaluará la reactogenicidad voluntaria y solicitada, síntomas y eventos adversos inmediatos registrados con 1 h de ingesta del agente de estudio. A continuación, los participantes podrán irse a casa.
4. Día 1: Los participantes regresan al centro de estudio para ser monitoreados en busca de síntomas y eventos adversos voluntarios y solicitados.
5. Día 2: Los participantes regresarán al centro de estudio o serán visitados en su hogar (en circunstancias excepcionales, cuando los padres no puedan llevar al participante al centro de estudio) para monitorear los síntomas y eventos adversos voluntarios y solicitados.
6. Día 7: (hasta +3 días): Los participantes regresan al centro de estudios. La muestra de sangre se recolectará en la clínica y la muestra de heces se recolectará en el hogar o en la clínica para evaluar las respuestas inmunológicas específicas de la vacuna en los participantes del estudio.
7. Día 14: (± 2 días): Los participantes regresan al centro de estudios. El participante será asignado a la intervención del estudio por segunda vez según la lista de aleatorización (vacuna o placebo). un dispensador de terceros ciego.
8. Día 14-16: Los participantes regresan al centro de estudio o serán visitados en su casa (en circunstancias excepcionales, cuando los padres no puedan llevar al participante al centro de estudio) para controlar los síntomas y eventos adversos voluntarios y solicitados. Se evaluará la reactogenicidad voluntaria y solicitada, síntomas y eventos adversos inmediatos.
9. Día 21: (± 3 días) Se tomarán muestras de sangre y heces para evaluar la respuesta posterior a la inmunización específica de la vacuna.
10. Día 28: (± 3 días) Evaluación clínica y terminación del estudio Cálculo del tamaño de la muestra y resultado (primario y secundario) Variable(s) Estudio de seguridad e inmunogenicidad de la vacuna contra el cólera Shantha: el enfoque de "no inferioridad" utilizando un 1 - Se utilizó un intervalo de confianza del 95 % para calcular el tamaño de la muestra, ya que esto nos permitió descartar altas tasas clínicamente inaceptables de eventos adversos diarreicos que ocurrieron durante los 3 días posteriores a cualquiera de las dosis, así como establecer que la vacuna indujo una seroconversión adecuada a V. cholerae O1 entre los destinatarios. Suponiendo una tasa de diarrea del 10 % entre los que recibieron el placebo y la vacuna por igual, para excluir una diferencia entre la vacuna y el placebo en la tasa de diarrea superior al 20 % (límite superior del intervalo de confianza del 95 % de 1 cola) con una potencia de 0,9, la El número mínimo de sujetos requeridos para cada grupo en cada grupo para ambos eventos adversos fue de 46. El tamaño de la muestra se calcula con el supuesto de que es importante evaluar si la vacuna induce respuestas vibriocidas séricas aceptables en relación con el grupo placebo. Con base en un estudio de inmunogenicidad de la vacuna oral contra el cólera de células enteras muertas en Bangladesh, hacemos las siguientes suposiciones. Para las respuestas vibriocidas séricas, definidas como aumentos >4 veces entre la línea de base y la dosis posterior a la segunda en anticuerpos Inaba u Ogawa, para cada grupo de edad (12-23 meses, 2-5 años y 18-45 años), asumimos 1 ) la tasa de fondo de respuestas en el grupo de placebo será del 5 % después de la segunda dosis y 2) la tasa real de respuestas vibriocidas en los grupos de vacunas es del 25 %. Con una p < 0,05 (una cola), una potencia de 0,8 y una asignación de vacuna y placebo de 1 a 1, se necesitaría un total de 46 sujetos por grupo. Por lo tanto, para seguridad y respuestas inmunológicas, el número es de 46 por grupo. Con una tasa de deserción del 15%, es 53. Seleccionaremos 55 en cada grupo (110 por grupo de edad tanto para el receptor de la vacuna como para el del placebo).

Por tanto, seleccionaremos 55 sujetos por brazo en cada grupo de edad, con un total de 330 sujetos.