For at bestemme sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en oral helcelle ShanChol-koleravaccine i Bangladesh

Voksne såvel som børn, både mænd og kvinder, vil blive rekrutteret i undersøgelsen fra byforstæderne omkring Dhaka by i Mirpur, hvor vi har udført andre epidemiologiske og vaccinerelaterede undersøgelser. Fællesskabet vil blive informeret af vores feltpersonale, og interesserede personer kan blive tilmeldt undersøgelsen på grundlag af inklusions-/eksklusionskriterier.

Del I - Voksne - 18-45 år (n=110):

Da denne orale bivalente helcelle-koleravaccine ikke er blevet testet i Bangladesh før, vil undersøgelsen blive udført i 3 aldersgrupper, det vil sige voksne, efterfulgt af småbørn og yngre børn. Disse undersøgelsesdeltagere vil blive rekrutteret fra feltstedet i Mirpur. Til dette formål vil 55 voksne (18-45 år) få 2 doser af den bivalente helcelle-koleravaccine, og 55 voksne vil få placebo. Sikkerheden vil blive overvåget klinisk for bivirkninger i 3 dage efter hver dosis af undersøgelsesmiddel ved hjemmebesøg. Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage enten 2 doser af vaccinen eller placebo med 14 dages mellemrum.

Del II- Børn 2-5 år (n=110):

Hvis vaccinen er fundet sikker i voksenundersøgelsen, vil den blive testet i de småbørn i marken bestående af 55 børn i hver gruppe. Børnene vil blive overvåget klinisk for bivirkninger i 3 dage efter hver vaccinedosis.

Del III- Børn 12-23 måneder (n=110):

Børn i felten vil blive rekrutteret til undersøgelsen og undersøgelsen udført som beskrevet ovenfor.

Studieprocedure:

Hver fase af undersøgelsen (del I og frem) vil blive afsluttet, og på baggrund af udviklingen og fremskridtene vil den næste fase blive indledt. Hvis vaccinen viser sig at være uden bivirkninger på de voksne, vil den blive testet hos børn i alderen 2-5 år og efterfulgt af den yngre aldersgruppe 12-23 måneder. Resultaterne vil blive præsenteret for Data Safety Monitoring Board efter at have afsluttet sikkerhedsovervågningsdelen af ​​hver fase af undersøgelsen og før videre til næste undersøgelsesgruppe.

Overvågning for bivirkninger:

Sikkerheden af ​​undersøgelsesmidlerne vil blive overvåget, efter at interventionen er påbegyndt. I samfundet vil supervision blive udført af lægen og de uddannede forskningsassistenter, og bivirkninger, herunder diarré, opkastning, kvalme og andre lokale og systemiske reaktioner registreres. For alle tre grupper, 3 på hinanden følgende dage efter hver dosis af studiemiddel, vil deltagerne eller deres værger blive interviewet for at huske symptomer af sundhedspersonale. Alle bivirkninger vil blive registreret i op til 28 dage i reaktionsovervågningsskemaer for lokale og systemiske reaktioner. Hvis en uønsket hændelse eller alvorlige hændelser anmeldt inden for undersøgelsesperioden, vil feltklinikken være tilgængelig for rapportering og eventuel håndtering af hændelsen. Rapporterede symptomer ud over appetittab vil blive klassificeret som milde (mærkbare), moderate (påvirker normale daglige aktiviteter) eller alvorlige (suspenderer normale daglige aktiviteter). En klinisk journalformular vil blive brugt til at registrere alle kliniske tegn og symptomer. I tilfælde af alvorlige bivirkninger vil dataene blive indtastet i en separat formular. Om nødvendigt vil forsøgspersonen blive indlagt på Mirpur Treatment Center eller ICDDR,B Dhaka Hospital under opsyn af undersøgelsens læger.

Sikkerhedsendepunkt og sikkerhedsevaluering:

Det primære endepunkt for evaluering af sikkerhed vil blive defineret som forekomsten af ​​enhver af følgende diarré, opkastning eller mavekramper af mindst moderat grad. Diarré vil blive defineret som tre eller flere løs eller flydende afføring i en 24-timers periode i løbet af 3 dages overvågningsperiode.

UNDERSØGELSESINTERVENTION Vaccine Hver dosis af vaccinen indeholder helcelle-inaktiverede varmedræbte og formalin-dræbte bakterier bestående af 600 ELISA-enheder (EU) lipopolysaccharid (LPS). Den består af formalin-dræbt V. cholerae Inaba, El Tor-biotype (stamme Phil 6973). Den indeholder også 300 EU LPS af varmedræbt V. cholerae Ogawa klassisk biotype (Cairo 50); 300 EU LPS af formalin dræbt V. cholerae Ogawa klassisk biotype (Cairo 50); 300 EU LPS af varmedræbt V. cholerae Inaba, klassisk biotype (Cairo 48); og 600 EU LPS formalin dræbte V. cholerae O139 (4260B) (9). Vaccinen har ingen påviselig koleratoksin. Studiemidlerne (vaccine eller placebo) er pakket som flydende formuleringer i 1,5 ml doser. Vaccinen vil blive givet i to doser adskilt med to ugers interval og administreret med oral sprøjte uden kanyle, hvorefter hver deltager vil blive tilbudt vand. Ingen buffer vil blive administreret samtidigt.

Placebo Placeboen består af varmedræbt Escherichia coli K12 og er identisk i udseende med vaccinen. Denne stamme er blevet brugt til placebo-relaterede undersøgelser i tidligere kliniske forsøg med oral vaccine i Bangladesh og andre steder.

Tilfældig tildeling Kvalificerede deltagere vil blive tildelt til at modtage vaccinen eller placebo i et 1:1-forhold i henhold til randomiseringsplanen. Individuelle randomiseringslister for voksne, småbørn og spædbørn vil blive genereret af statistiker i IVI, som ikke vil involvere sig i undersøgelsen på nogen måde.

Studiemidlerne vil blive mærket med forskellige bogstavkoder for tre forskellige faser på Shantha Biotechnics i henhold til listen fra IVI.

Feltpersonalet vil allokere undersøgelsesagenterne til deltagerne i henhold til det næste tilgængelige antal ved indtræden i forsøget, som vil blive knyttet til randomiseringslisten fra IVI.

Randomiseringslisten vil indeholde sekventielle numre, der er unikke for hver deltager, og blokrandomiseringsprocessen (fast bloklængde på 4) vil blive anvendt for at sikre en effektiv balance mellem interventionerne.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Et datasikkerheds- og overvågningspanel med 4-5 medlemmer (DSMB) vil blive formuleret til denne undersøgelse af Ethical Review Committee (ERC) af ICDDR,B. Dette vil bestå af medlemmer af ERC, medarbejdere fra ICDDR,B og enkeltpersoner fra andre institutioner i Bangladesh. Holdet vil også bestå af et internationalt medlem. Medlemmerne vil ikke på nogen måde blive involveret i undersøgelsen.

Blindnings- og kodebrudsprocedurer Hætteglas vil blive mærket med bogstavkoder hos Shanta Biotechnics i henhold til listen fra IVI. Alt undersøgelsespersonale og deltagere vil blive blindet over for behandlingstildeling i løbet af undersøgelsen.

Identiteten af ​​undersøgelsesagenten vil ikke være kendt af deltageren eller deres forælder/værge eller for personale, der er involveret i udførelsen eller overvågningen af ​​forsøget, såsom efterforskere, undersøgelsessygeplejersker/personale, før undersøgelsen er afsluttet.

PI vil opbevare den forseglede randomiseringsliste til brug om nødvendigt i tilfælde af uønskede hændelser, der kan ses i undersøgelsen af ​​DSMB. Ellers vil listen ikke blive afblændet, før undersøgelsen er afsluttet og fuldstændig indtastning og redigering af relevante data før påbegyndelse af analyserne. Hele datasættet vil blive låst før afblænding. Hvis interventionstildelingen af ​​en eller anden grund fjernes, vil DSMB blive underrettet inden for 24 timer.

Individets tilbagetrækning under undersøgelsen Respektive deltagere eller forældre til deltagende børn kan afbryde sin deltagelse når som helst efter tilmeldingen uden at angive nogen grund. Der sker ingen erstatning for sådanne tilbagetrækninger.

Følgende kriterier bør kontrolleres ved hvert besøg efter indtagelsen af ​​studieagent

1. Brug af immunsuppressive eller immunmodificerende lægemidler i undersøgelsesperioden (for kortikosteroider vil dette betyde ≥0,5 mg/kg.dag)

2. Administration af immunglobuliner eller et hvilket som helst blodprodukt i løbet af undersøgelsesperioden Hvis noget af ovenstående forekommer, kan det kompromittere pr. protokolvurdering (PP); de vil dog ikke blive trukket tilbage fra undersøgelsen, og deres data vil blive brugt i en "intention to treat"-analyse (ITT). Investigator(erne) kan også trække en deltager tilbage, hvis det efter hans/hendes kliniske mening er i den pågældende deltagers bedste interesse, eller hvis det anses for ikke at være i overensstemmelse med protokollen. En deltager kan også blive trukket tilbage på grund af protokolbrud, død eller tidlig afslutning af undersøgelsen af ​​sponsoren. Hvor det er muligt, vil testene og evalueringerne ved afslutningsbesøget, som specificeret i protokollen, blive udført.

   Varigheden af ​​undersøgelsesperioden for individuelle deltagere Deltagerne forbliver i undersøgelsen i op til 28 dage.

   Tidsplan og beskrivelse af observationer og besøg:

   Følgende tidsplan vil blive brugt i undersøgelsen, og caserapportformularerne vil blive udfyldt på hver studiedag:

3. Dag 0: Efter beskrivelse af undersøgelsen og indledende mundtlig samtykke vil der blive indhentet sygehistorie, og en grundig fysisk undersøgelse vil blive udført af en læge, som vil omfatte måling af de vitale tegn. Når alle berettigelseskriterier er opfyldt, vil deltageren og i tilfælde af børn forælderen blive bedt om at underskrive den informerede samtykkeformular. En blod- og afføringsprøve ville blive indsamlet til bestemmelse af det immunologiske baseline-assay for immunresponser. Herefter vil deltageren blive allokeret til undersøgelsesinterventionen i henhold til randomiseringslisten (vaccine eller placebo). Frivillig og anmodet reaktogenicitet vil blive vurderet symptomer og umiddelbare bivirkninger registreret efter 1 times indtagelse af undersøgelsesmidlet. Herefter får deltagerne lov til at tage hjem
4. Dag 1: Deltagerne vender tilbage til studiecentret for at blive overvåget for frivillige og opfordrede symptomer og uønskede hændelser.
5. Dag 2: Deltagerne vender tilbage til studiecentret eller vil blive besøgt i hjemmet (under ekstraordinære omstændigheder, når forældre ikke kan bringe deltageren til studiecentret) for at overvåge for frivillige og opfordrede symptomer og uønskede hændelser.
6. Dag 7: (op til +3 dage): Deltagerne vender tilbage til studiecentret. Blodprøven vil blive indsamlet på klinikken, og afføringsprøven vil blive indsamlet hjemmefra eller på klinikken til test af vaccinespecifikke immunologiske responser hos deltagerne i undersøgelsen.
7. Dag 14: (± 2 dage): Deltagerne vender tilbage til studiecentret. Deltageren vil blive tildelt undersøgelsesinterventionen for anden gang i henhold til randomiseringslisten (vaccine eller placebo). en blændet dispenser fra tredjepart.
8. Dag 14-16: Deltagerne vender tilbage til studiecentret eller vil blive besøgt i hjemmet (under særlige omstændigheder, når forældre ikke kan bringe deltageren til studiecentret) for at overvåge for frivillige og opfordrede symptomer og uønskede hændelser. Frivillig og opfordret reaktogenicitet vil blive vurderet symptomer og umiddelbare bivirkninger.
9. Dag 21: (± 3 dage) Der tages prøver af blod og afføring til test af vaccinespecifik postimmuniseringsrespons.
10. Dag 28: (± 3 dage) Klinisk evaluering og undersøgelsesafslutning Beregning af prøvestørrelse og udfald (primære og sekundære) variable(r) Sikkerheds- og immunogenicitetsundersøgelse af Shantha-koleravaccinen: ''non-inferiority''-tilgangen ved hjælp af en 1 - sidet 95 % konfidensinterval blev brugt til at beregne prøvestørrelsen, da dette gjorde det muligt for os at udelukke klinisk uacceptable høje forekomster af diarrébivirkninger i løbet af de 3 dage efter hver dosis samt fastslå, at vaccinen inducerede tilstrækkelig serokonversion til V. cholerae O1 blandt modtagere. Hvis man antager en 10 % diarrérate blandt både placebo- og vaccinemodtagere, for at udelukke en vaccine-placebo-forskel i frekvensen af ​​diarré på mere end 20 % (øvre grænse for det 1-halede 95 % konfidensinterval) med en potens på 0,9 mindste antal forsøgspersoner, der kræves for hver gruppe, var i hver gruppe for begge bivirkninger var 46. Prøvestørrelsen er beregnet ud fra de antagelser, at det er vigtigt at vurdere, om vaccinen inducerer acceptable serum vibriocidale reaktioner i forhold til placebogruppen. Baseret på en immunogenicitetsundersøgelse af den helcelledræbte orale koleravaccine i Bangladesh gør vi følgende antagelser. For serum vibriocidale responser, defineret som >4 gange stigninger mellem baseline og post-anden dosis i enten Inaba eller Ogawa antistoffer, for hver aldersgruppe (12-23 måneder, 2-5 år og 18-45 år), antager vi 1 ) baggrundsraten for responser i placebogruppen vil være 5 % efter den anden dosis og 2) den sande rate af vibriocidale responser i vaccinegrupperne er 25 %. Ved p <0,05 (1-tailed), 0,8 power og en 1 til 1 tildeling af vaccine og placebo ville der være behov for i alt 46 individer pr. gruppe. For sikkerheds- og immunologiske reaktioner er antallet således 46 pr. gruppe. Med en nedslidningsrate på 15 % er den 53. Vi vil udvælge 55 i hver gruppe (110 pr. aldersgruppe for både vaccine- og placebo-modtagere).

Vi vil derfor udvælge 55 forsøgspersoner pr. arm i hver aldersgruppe, med i alt 330 forsøgspersoner.