Om de veiligheid en immunogeniciteit van een oraal ShanChol-choleravaccin met hele cellen in Bangladesh te bepalen

Zowel volwassenen als kinderen, zowel mannen als vrouwen, zullen voor het onderzoek worden gerekruteerd uit de stedelijke buitenwijken rond de stad Dhaka in Mirpur, waar we andere epidemiologische en vaccingerelateerde onderzoeken hebben uitgevoerd. De gemeenschap zal worden geïnformeerd door onze medewerkers in het veld en geïnteresseerde personen kunnen worden ingeschreven voor het onderzoek op basis van inclusie-/uitsluitingscriteria.

Deel I - Volwassenen - 18-45 jaar (n=110):

Aangezien dit orale bivalente choleravaccin met hele cellen nog niet eerder in Bangladesh is getest, zal de studie worden uitgevoerd in 3 leeftijdsgroepen, d.w.z. volwassenen, gevolgd door peuters en jongere kinderen. Deze studiedeelnemers zullen worden geworven op de veldlocatie in Mirpur. Hiervoor krijgen 55 volwassenen (18-45 jaar) 2 doses van het bivalente hele-cel choleravaccin en krijgen 55 volwassenen een placebo. De veiligheid zal gedurende 3 dagen na elke dosis studiemiddel klinisch worden gecontroleerd op bijwerkingen door middel van huisbezoeken. Deelnemers worden gerandomiseerd om ofwel 2 doses van het vaccin of placebo te krijgen, met een tussenpoos van 14 dagen.

Deel II - Kinderen van 2-5 jaar (n=110):

Als het vaccin veilig wordt bevonden in het onderzoek bij volwassenen, zal het worden getest bij de peuters in het veld, bestaande uit 55 kinderen in elke groep. De kinderen zullen gedurende 3 dagen na elke vaccindosis klinisch worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Deel III- Kinderen van 12-23 maanden (n=110):

Kinderen op de veldsite zullen worden aangeworven voor het onderzoek en het onderzoek zal worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Studieprocedure:

Elke fase van het onderzoek (vanaf deel I) wordt afgerond en op basis van de ontwikkeling en voortgang wordt de volgende fase gestart. Als blijkt dat het vaccin geen nadelige effecten heeft op volwassenen, zal het worden getest bij kinderen van 2-5 jaar en gevolgd door de jongere leeftijdsgroep van 12-23 maanden. De resultaten zullen worden gepresenteerd aan de Data Safety Monitoring Board na voltooiing van het onderdeel veiligheidstoezicht van elke fase van het onderzoek en voordat wordt overgegaan tot de volgende onderzoeksgroep.

Toezicht op bijwerkingen:

De veiligheid van de studiemiddelen zal worden gecontroleerd nadat de interventie is gestart. In de gemeenschap zal supervisie worden uitgevoerd door de arts en de getrainde onderzoeksassistenten en zullen bijwerkingen zoals diarree, braken, misselijkheid en andere lokale en systemische reacties worden geregistreerd. Voor alle drie de groepen zullen de deelnemers of hun voogden 3 opeenvolgende dagen na elke dosis studiemiddel worden geïnterviewd om de symptomen op te roepen door gezondheidswerkers. Alle bijwerkingen worden tot 28 dagen geregistreerd in reactiebewakingsformulieren voor lokale en systemische reacties. Als een bijwerking of ernstige bijwerking binnen de onderzoeksperiode wordt gemeld, zal de veldkliniek beschikbaar zijn voor rapportage en mogelijk beheer van de gebeurtenis. Gerapporteerde symptomen anders dan verlies van eetlust worden beoordeeld als licht (merkbaar), matig (beïnvloedt normale dagelijkse activiteiten) of ernstig (onderbreking van normale dagelijkse activiteiten). Een klinisch dossierformulier zal worden gebruikt om alle klinische tekenen en symptomen vast te leggen. Bij ernstige bijwerkingen worden de gegevens op een apart formulier ingevuld. Indien nodig wordt de proefpersoon opgenomen in het Mirpur Treatment Centre of het ICDDR,B Dhaka Hospital onder supervisie van de studieartsen.

Veiligheidseindpunt en veiligheidsevaluatie:

Het primaire eindpunt voor het beoordelen van de veiligheid wordt gedefinieerd als het optreden van een van de volgende diarree, braken of buikkrampen van ten minste matige graad. Diarree wordt gedefinieerd als drie of meer dunne of vloeibare ontlasting in een periode van 24 uur gedurende de bewakingsperiode van 3 dagen.

STUDIE-INTERVENTIE Vaccin Elke dosis van het vaccin bevat hele-cel-geïnactiveerde door hitte gedoode en formaline-gedoodde bacteriën bestaande uit 600 ELISA-eenheden (EU) lipopolysaccharide (LPS). Het bestaat uit met formaline gedode V. cholerae Inaba, biotype El Tor (stam Phil 6973). Het bevat ook 300 EU LPS van door hitte gedode V. cholerae Ogawa klassiek biotype (Cairo 50); 300 EU LPS van formaline gedood V. cholerae Ogawa klassiek biotype (Cairo 50); 300 EU LPS van door hitte gedode V. cholerae Inaba, klassiek biotype (Cairo 48); en 600 EU LPS van formaline gedood V. cholerae O139 (4260B) (9). Het vaccin heeft geen detecteerbaar choleratoxine. De studiemiddelen (vaccin of placebo) zijn verpakt als vloeibare formuleringen in doses van 1,5 ml. Het vaccin wordt in twee doses gegeven met een tussenpoos van twee weken en toegediend via een orale spuit zonder naald, waarna elke deelnemer water krijgt aangeboden. Er wordt geen buffer mee toegediend.

Placebo De placebo bestaat uit door hitte gedode Escherichia coli K12 en ziet er identiek uit aan het vaccin. Deze stam is gebruikt voor placebo-gerelateerde onderzoeken in eerdere klinische onderzoeken naar orale vaccins in Bangladesh en elders.

Willekeurige toewijzing In aanmerking komende deelnemers zullen worden toegewezen aan het vaccin of placebo in een verhouding van 1:1 volgens het randomisatieschema. Individuele randomisatielijsten voor volwassenen, peuters en baby's zullen worden gegenereerd door statisticus in IVI die op geen enkele manier bij het onderzoek betrokken zal zijn.

De studieagenten zullen worden gelabeld met verschillende lettercodes voor drie verschillende fasen bij Shantha Biotechnics volgens de lijst die door IVI wordt verstrekt.

Het veldpersoneel zal de studiemiddelen toewijzen aan de deelnemers volgens het volgende beschikbare nummer bij binnenkomst in het onderzoek, dat zal worden gekoppeld aan de randomisatielijst die door IVI wordt verstrekt.

De randomisatielijst zal volgnummers bevatten die uniek zijn voor elke deelnemer, en het proces van blokrandomisatie (vaste bloklengte van 4) zal worden gebruikt om een ​​effectieve balans tussen de interventies te waarborgen.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Voor deze studie zal een 4-5 leden tellende data safety and monitoring board (DSMB) worden samengesteld door de Ethical Review Committee (ERC) van ICDDR,B. Deze zal bestaan ​​uit leden van de ERC, stafleden van ICDDR,B en personen van andere instellingen in Bangladesh. Het team zal ook bestaan ​​uit een internationaal lid. De leden zullen op geen enkele wijze betrokken zijn bij het onderzoek.

Procedures voor verblinding en het breken van codes De injectieflacons zullen bij Shanta Biotechnics worden gelabeld met lettercodes volgens de lijst van IVI. Alle onderzoekspersoneel en deelnemers zullen tijdens de duur van het onderzoek blind zijn voor de behandelingsopdracht.

De identiteit van de studieagent zal niet bekend zijn bij de deelnemer of hun ouder/voogd, noch bij het personeel dat betrokken is bij de uitvoering of monitoring van het onderzoek, zoals onderzoekers, studieverpleegkundigen/personeel vóór de voltooiing van het onderzoek.

De PI zal de verzegelde randomisatielijst bewaren voor gebruik indien nodig in geval van bijwerkingen die door de DSMB in het onderzoek kunnen worden gezien. Anders zal de lijst pas worden vrijgegeven als het onderzoek is voltooid en de relevante gegevens zijn ingevoerd en bewerkt voordat de analyses worden gestart. De volledige dataset wordt vergrendeld voordat de blindering wordt opgeheven. Als de interventieopdracht om welke reden dan ook wordt gedeblindeerd, wordt de DSMB binnen 24 uur op de hoogte gebracht.

Terugtrekking van de proefpersoon tijdens het onderzoek Respectieve deelnemers of ouders van deelnemende kinderen kunnen hun deelname op elk moment na inschrijving stopzetten zonder opgaaf van reden. Er vindt geen vervanging plaats voor dergelijke opnames.

De volgende criteria moeten worden gecontroleerd bij elk bezoek volgend op de inname van het studiemiddel

1. Gebruik van immunosuppressieve of immuunmodificerende geneesmiddelen tijdens de onderzoeksperiode (voor corticosteroïden zou dit ≥0,5 mg/kg.dag betekenen)

2. Toediening van immunoglobulinen of een bloedproduct tijdens de onderzoeksperiode Als een van de bovenstaande situaties zich voordoet die per protocolbeoordeling (PP) in gevaar kan komen; ze zullen echter niet uit het onderzoek worden teruggetrokken en hun gegevens zullen worden gebruikt in een "intention to treat"-analyse (ITT). De onderzoeker(s) kan(en) een deelnemer ook terugtrekken als dat naar zijn/haar klinische mening in het belang is van de betrokken deelnemer of als wordt aangenomen dat hij/zij niet voldoet aan het protocol. Een deelnemer kan ook worden teruggetrokken wegens schending van het protocol, overlijden of voortijdige beëindiging van het onderzoek door de sponsor. Waar mogelijk worden de testen en evaluaties bij het beëindigingsbezoek, zoals gespecificeerd in het protocol, uitgevoerd.

   Duur van de onderzoeksperiode voor individuele deelnemers De deelnemers blijven maximaal 28 dagen in het onderzoek.

   Schema en beschrijving van observaties en bezoeken:

   Het volgende schema wordt gebruikt in het onderzoek en de casusrapportformulieren worden op elke studiedag ingevuld:

3. Dag 0: Na beschrijving van het onderzoek en initiële mondelinge toestemming zal de medische geschiedenis worden verkregen en zal een grondig lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd door een arts, waarbij ook de vitale functies worden gemeten. Zodra aan alle geschiktheidscriteria is voldaan, wordt de deelnemer en in het geval van kinderen de ouder gevraagd het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Een bloed- en ontlastingsmonster zou worden verzameld voor het bepalen van de basislijn immunologische test voor immuunresponsen. Hierna wordt de deelnemer toegewezen aan de onderzoeksinterventie volgens de randomisatielijst (vaccin of placebo). Vrijwillige en gevraagde reactogeniciteit zal worden beoordeeld op symptomen en onmiddellijke bijwerkingen die worden geregistreerd na 1 uur inname van het onderzoeksmiddel. Daarna mogen de deelnemers naar huis
4. Dag 1: Deelnemers keren terug naar het studiecentrum om gecontroleerd te worden op vrijwillige en gevraagde symptomen en bijwerkingen.
5. Dag 2: Deelnemers keren terug naar het studiecentrum of worden thuis bezocht (in uitzonderlijke omstandigheden, wanneer ouders de deelnemer niet naar het studiecentrum kunnen brengen) om te controleren op vrijwillige en gevraagde symptomen en bijwerkingen.
6. Dag 7: (tot +3 dagen): Deelnemers keren terug naar het studiecentrum. Er zal een bloedmonster worden afgenomen in de kliniek en een ontlastingsmonster zal thuis of in de kliniek worden verzameld voor het testen van vaccinspecifieke immunologische reacties bij studiedeelnemers.
7. Dag 14: (± 2 dagen): Deelnemers keren terug naar het studiecentrum. De deelnemer wordt voor de tweede keer toegewezen aan de studie-interventie volgens de randomisatielijst (vaccin of placebo). een geblindeerde dispenser van een derde partij.
8. Dag 14-16: Deelnemers keren terug naar het studiecentrum of worden thuis bezocht (in uitzonderlijke omstandigheden, wanneer ouders de deelnemer niet naar het studiecentrum kunnen brengen) om te controleren op vrijwillige en gevraagde symptomen en bijwerkingen. Vrijwillige en gevraagde reactogeniciteit zal worden beoordeeld op symptomen en onmiddellijke bijwerkingen.
9. Dag 21: (± 3 dagen) Er worden bloed- en ontlastingsmonsters genomen voor het testen van de vaccinspecifieke respons na immunisatie.
10. Dag 28: (± 3 dagen) Klinische evaluatie en studiebeëindiging Berekening van steekproefomvang en resultaat (primaire en secundaire) variabele(n) Onderzoek naar veiligheid en immunogeniteit van het Shantha-choleravaccin: de ''non-inferioriteit''-benadering met behulp van een 1 - zijdige 95% betrouwbaarheidsinterval werd gebruikt om de steekproefomvang te berekenen, aangezien dit ons in staat stelde om klinisch onaanvaardbaar hoge percentages diarree-bijwerkingen die zich voordeden gedurende de 3 dagen na een van beide doses uit te sluiten en om vast te stellen dat het vaccin voldoende seroconversie naar V. cholerae O1 induceerde. onder de ontvangers. Uitgaande van een diarreepercentage van 10% bij zowel placebo- als vaccinontvangers, om een ​​vaccin-placebo-verschil in het diarreepercentage van meer dan 20% (bovengrens van het 1-zijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval) met een macht van 0,9 uit te sluiten, het minimum aantal proefpersonen dat voor elke groep nodig was, was in elke groep voor beide bijwerkingen 46. De steekproefomvang wordt berekend met de veronderstelling dat het belangrijk is om te evalueren of het vaccin een aanvaardbare serumvibriociderespons induceert in vergelijking met de placebogroep. Op basis van een immunogeniciteitsstudie van het orale choleravaccin met hele cellen in Bangladesh, maken we de volgende aannames. Voor vibriocidale serumresponsen, gedefinieerd als >4-voudige verhogingen tussen basislijn en post-tweede dosis in Inaba- of Ogawa-antilichamen, voor elke leeftijdsgroep (12-23 maanden, 2-5 jaar en 18-45 jaar), gaan we uit van 1 ) het achtergrondpercentage van reacties in de placebogroep zal 5% zijn na de tweede dosis en 2) het werkelijke percentage van vibriocidale reacties in de vaccingroepen is 25%. Bij p <0,05 (eenzijdig), 0,8 power en een 1 op 1 toewijzing van vaccin en placebo, zouden in totaal 46 proefpersonen per groep nodig zijn. Dus voor veiligheid en immunologische reacties is het aantal 46 per groep. Met een uitvalpercentage van 15% is het 53. We selecteren er 55 in elke groep (110 per leeftijdsgroep voor zowel de ontvanger van het vaccin als de placebo).

We zullen daarom in elke leeftijdsgroep 55 proefpersonen per arm selecteren, met een totaal van 330 proefpersonen.