Определить безопасность и иммуногенность пероральной цельноклеточной вакцины против холеры ShanChol в Бангладеш

Взрослые, а также дети, как мужчины, так и женщины, будут набраны в исследовании из городских пригородов вокруг города Дакка в Мирпуре, где мы проводим другие эпидемиологические исследования и исследования, связанные с вакцинами. Сообщество будет проинформировано нашими полевыми сотрудниками, и заинтересованные лица могут быть включены в исследование на основе критериев включения/исключения.

Часть I – Взрослые – 18-45 лет (n=110):

Поскольку эта пероральная бивалентная цельноклеточная вакцина против холеры ранее не тестировалась в Бангладеш, исследование будет проводиться в трех возрастных группах, т. е. взрослых, а затем малышей и детей младшего возраста. Эти участники исследования будут набраны на полевом участке в Мирпуре. С этой целью 55 взрослых (18-45 лет) получат 2 дозы двухвалентной цельноклеточной вакцины против холеры, а 55 взрослых получат плацебо. Безопасность будет клинически контролироваться на предмет побочных эффектов в течение 3 дней после каждой дозы исследуемого агента путем посещения на дому. Участники будут рандомизированы для получения либо 2 доз вакцины, либо плацебо с интервалом в 14 дней.

Часть II- Дети 2-5 лет (n=110):

Если вакцина будет признана безопасной в исследовании для взрослых, она будет испытана на малышах в полевых условиях, состоящих из 55 детей в каждой группе. Дети будут находиться под клиническим наблюдением на предмет побочных эффектов в течение 3 дней после введения каждой дозы вакцины.

Часть III- Дети 12-23 месяцев (n=110):

Дети в полевых условиях будут набраны для исследования, и исследование будет проведено, как описано выше.

Процедура исследования:

Каждый этап исследования (начиная с части I) будет завершен, и в зависимости от развития и прогресса будет начат следующий этап. Если будет установлено, что вакцина не оказывает неблагоприятного воздействия на взрослых, она будет испытана на детях в возрасте 2–5 лет, а затем на более молодой возрастной группе в возрасте 12–23 месяцев. Результаты будут представлены Совету по мониторингу безопасности данных после завершения части наблюдения за безопасностью на каждом этапе исследования и перед переходом к следующей исследовательской группе.

Наблюдение за побочными эффектами:

Безопасность исследуемых агентов будет контролироваться после начала вмешательства. В сообществе наблюдение будет осуществляться врачом и обученными научными сотрудниками, и будут зарегистрированы побочные реакции, включая диарею, рвоту, тошноту и другие местные и системные реакции. Для всех трех групп через 3 дня подряд после введения каждой дозы исследуемого агента участники или их опекуны будут опрошены медицинскими работниками на предмет припоминания симптомов. Все побочные эффекты будут регистрироваться до 28 дней в формах наблюдения за местными и системными реакциями. Если в течение периода исследования будет сообщено о каком-либо неблагоприятном событии или серьезном неблагоприятном событии, полевая клиника будет доступна для сообщения и возможного лечения события. Сообщаемые симптомы, кроме потери аппетита, будут классифицироваться как легкие (заметные), умеренные (влияющие на обычную повседневную деятельность) или тяжелые (приостановка нормальной повседневной деятельности). Для регистрации всех клинических признаков и симптомов будет использоваться форма истории болезни. В случае серьезных побочных эффектов данные будут внесены в отдельную форму. При необходимости субъект исследования будет госпитализирован в лечебный центр Мирпур или в больницу ICDDR, B Dhaka под наблюдением врачей-исследователей.

Конечная точка безопасности и оценка безопасности:

Первичная конечная точка для оценки безопасности будет определяться как возникновение любой из следующих диареи, рвоты или спазмов в животе, по крайней мере, умеренной степени. Диарея будет определяться как три или более жидких или жидких стулов в любой 24-часовой период в течение 3-дневного периода наблюдения.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО ИССЛЕДОВАНИЯ Вакцина Каждая доза вакцины содержит цельноклеточные инактивированные бактерии, убитые нагреванием и формалином, состоящие из 600 единиц ELISA (EU) липополисахарида (LPS). Он состоит из убитых формалином V. cholerae Inaba биотипа El Tor (штамм Phil 6973). Он также содержит 300 EU LPS убитых нагреванием V. cholerae классического биотипа Ogawa (Cairo 50); 300 ЕЭ ЛПС формалина убили классический биотип V. cholerae Ogawa (Каир 50); 300 EU ЛПС убитых нагреванием V. cholerae Inaba, классический биотип (Каир 48); и 600 EU LPS формалина убили V. cholerae O139 (4260B) (9). Вакцина не содержит обнаруживаемого холерного токсина. Исследуемые агенты (вакцина или плацебо) расфасованы в виде жидких препаратов в дозах по 1,5 мл. Вакцина будет вводиться двумя дозами, разделенными двухнедельным интервалом, и вводиться пероральным шприцем без иглы, после чего каждому участнику будет предложена вода. Никакой буфер не будет вводиться совместно.

Плацебо Плацебо состоит из убитой нагреванием Escherichia coli K12 и внешне идентично вакцине. Этот штамм использовался для исследований, связанных с плацебо, в предыдущих клинических испытаниях пероральной вакцины в Бангладеш и других странах.

Случайное распределение. Подходящие участники получат вакцину или плацебо в соотношении 1:1 в соответствии с графиком рандомизации. Индивидуальные списки рандомизации для взрослых, детей ясельного возраста и младенцев будут созданы статистиком IVI, который никоим образом не будет участвовать в исследовании.

Исследовательские агенты будут маркироваться разными буквенными кодами для трех разных фаз в Shantha Biotechnics в соответствии со списком, предоставленным IVI.

Полевой персонал распределяет исследуемые агенты среди участников в соответствии со следующим доступным номером при включении в испытание, которое будет связано со списком рандомизации, предоставленным IVI.

Список рандомизации будет содержать порядковые номера, уникальные для каждого участника, и процесс рандомизации блоков (фиксированная длина блока 4) будет использоваться для обеспечения эффективного баланса между вмешательствами.

Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB):

Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) из 4-5 членов будет сформирован для этого исследования Комитетом по этической проверке (ERC) ICDDR,B. В его состав войдут члены ERC, сотрудники ICDDR,B и лица из других учреждений Бангладеш. В состав команды также войдет международный член. Участники никоим образом не будут участвовать в исследовании.

Процедуры ослепления и взлома кода Флаконы будут маркироваться в Shanta Biotechnics буквенными кодами в соответствии со списком, предоставленным IVI. Весь исследовательский персонал и участники не будут осведомлены о назначении лечения в течение всего периода исследования.

Личность исследуемого агента не будет известна участнику или его родителю/опекуну, а также персоналу, участвующему в проведении или наблюдении за исследованием, например исследователям, медицинским сестрам/сотрудникам исследования, до завершения исследования.

PI будет хранить запечатанный список рандомизации для использования в случае неблагоприятных событий, которые могут быть замечены в исследовании DSMB. В противном случае список не будет разблокирован до завершения исследования, а полный ввод и редактирование соответствующих данных перед началом анализа. Весь набор данных будет заблокирован до разблокирования. Если назначение вмешательства не является ослепленным по какой-либо причине, DSMB будет уведомлен в течение 24 часов.

Отказ субъекта во время исследования Соответствующие участники или родители участвующих детей могут прекратить его/ее участие в любое время после зачисления без объяснения причин. Никакой замены для таких изъятий не будет.

Следующие критерии следует проверять при каждом посещении после приема исследуемого препарата.

1. Использование любых иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов в течение периода исследования (для кортикостероидов это будет означать ≥0,5 мг/кг в день)

2. Введение иммуноглобулинов или любого продукта крови в течение периода исследования. Если происходит что-либо из вышеперечисленного, это может поставить под угрозу оценку протокола (PP); однако они не будут исключены из исследования, и их данные будут использованы в анализе «намерения лечить» (ITT). Исследователь (исследователи) также может отозвать участника, если, по его/ее клиническому мнению, это отвечает наилучшим интересам соответствующего участника или если считается, что это не соответствует протоколу. Участник также может быть исключен из исследования из-за нарушения протокола, смерти или досрочного прекращения исследования спонсором. По возможности будут проводиться тесты и оценки при завершающем посещении, как указано в протоколе.

   Продолжительность периода исследования для отдельных участников Участники остаются в исследовании до 28 дней.

   График и описание наблюдений и посещений:

   В исследовании будет использоваться следующий график, и формы отчетов о случаях заболевания будут заполняться каждый учебный день:

3. День 0: После описания исследования и первоначального устного согласия будет собрана история болезни, и врач проведет тщательный медицинский осмотр, который будет включать измерение основных показателей жизнедеятельности. После того, как все критерии приемлемости будут выполнены, участнику и, в случае детей, родителю будет предложено подписать форму информированного согласия. Образцы крови и стула будут собраны для определения исходного иммунологического анализа иммунных ответов. После этого участник будет распределен для исследуемого вмешательства в соответствии со списком рандомизации (вакцина или плацебо). Добровольная и требуемая реактогенность будет оцениваться по симптомам и немедленным нежелательным явлениям, зарегистрированным через 1 час приема исследуемого агента. После этого участников отпустят домой.
4. День 1: Участники возвращаются в исследовательский центр для наблюдения за добровольными и ожидаемыми симптомами и нежелательными явлениями.
5. День 2: Участники вернутся в исследовательский центр или будут посещены дома (в исключительных обстоятельствах, когда родители не могут привести участника в исследовательский центр) для наблюдения за добровольными и предполагаемыми симптомами и нежелательными явлениями.
6. День 7: (до +3 дней): Участники возвращаются в учебный центр. Образец крови будет взят в клинике, а образец стула будет собран дома или в клинике для тестирования специфических иммунологических реакций на вакцину у участников исследования.
7. День 14: (± 2 дня): участники возвращаются в учебный центр. Участник будет назначен на исследование во второй раз в соответствии со списком рандомизации (вакцина или плацебо). слепой дозатор третьей стороны.
8. День 14-16: Участники возвращаются в исследовательский центр или их посещают дома (в исключительных случаях, когда родители не могут привести участника в исследовательский центр) для наблюдения за добровольными и предполагаемыми симптомами и нежелательными явлениями. Добровольная и требуемая реактогенность будет оцениваться по симптомам и непосредственным нежелательным явлениям.
9. День 21: (± 3 дня) Образцы крови и стула берутся для тестирования вакциноспецифического ответа после иммунизации.
10. День 28: (± 3 дня) Клиническая оценка и завершение исследования. Расчет размера выборки и результат (первичный и вторичный). Для расчета размера выборки использовался двусторонний 95% доверительный интервал, поскольку это позволило нам исключить клинически неприемлемую высокую частоту нежелательных явлений, связанных с диареей, возникающих в течение 3 дней после любой дозы, а также установить, что вакцина индуцировала адекватную сероконверсию к V. cholerae O1. среди получателей. Предполагая, что частота диареи среди реципиентов плацебо и вакцины равна 10%, чтобы исключить разницу между вакциной и плацебо в частоте диареи, превышающую 20% (верхняя граница одностороннего 95%-го доверительного интервала) со степенью 0,9, минимальное количество субъектов, необходимое для каждой группы, в каждой группе для обоих нежелательных явлений составляло 46. Размер выборки рассчитывается с учетом того, что важно оценить, вызывает ли вакцина приемлемые вибриоцидные реакции сыворотки по сравнению с группой плацебо. На основании исследования иммуногенности цельноклеточной пероральной вакцины против холеры, убитой в Бангладеш, мы делаем следующие предположения. Для сывороточных вибриоцидных ответов, определяемых как >4-кратное увеличение между исходным уровнем и после второй дозы антител Инаба или Огава, для каждой возрастной группы (12–23 месяца, 2–5 лет и 18–45 лет) мы предполагаем, что 1 ) фоновая частота ответов в группе плацебо будет составлять 5% после второй дозы и 2) истинная частота вибриоцидных ответов в группах вакцины составляет 25%. При p <0,05 (односторонний), мощности 0,8 и распределении вакцины и плацебо 1 к 1 потребуется всего 46 субъектов на группу. Таким образом, для безопасности и иммунологических ответов число составляет 46 на группу. При коэффициенте отсева 15% это 53. Мы выберем по 55 человек в каждой группе (по 110 человек в каждой возрастной группе как для вакцины, так и для реципиента плацебо).

Поэтому мы выберем по 55 испытуемых на группу в каждой возрастной группе, всего 330 испытуемых.