For å bestemme sikkerheten og immunogenisiteten til en oral helcelle ShanChol-koleravaksine i Bangladesh

Voksne så vel som barn, både menn og kvinner, vil bli rekruttert i studien fra urbane forsteder rundt Dhaka by i Mirpur hvor vi har gjennomført andre epidemiologiske og vaksinerelaterte studier. Fellesskapet vil bli informert av våre feltansatte og interesserte personer kan bli registrert i studien på grunnlag av inkluderings-/ekskluderingskriterier.

Del I – Voksne – 18–45 år (n=110):

Siden denne orale bivalente helcelle-koleravaksinen ikke har blitt testet i Bangladesh før, vil studien bli utført i 3 aldersgrupper, det vil si voksne, etterfulgt av småbarn og yngre barn. Disse studiedeltakerne vil bli rekruttert fra feltstedet i Mirpur. Til dette formålet vil 55 voksne (18-45 år) få 2 doser av den bivalente helcelle-koleravaksinen og 55 voksne vil få placebo. Sikkerheten vil bli overvåket klinisk for bivirkninger i 3 dager etter hver dose studiemiddel ved hjemmebesøk. Deltakerne vil bli randomisert til å motta enten 2 doser av vaksinen eller placebo, gitt med 14 dagers mellomrom.

Del II – Barn 2–5 år (n=110):

Hvis vaksinen er funnet trygg i voksenstudien, vil den bli testet i småbarn i felt bestående av 55 barn i hver gruppe. Barna vil bli klinisk overvåket for bivirkninger i 3 dager etter hver dose vaksine.

Del III – Barn 12–23 måneder (n=110):

Barn på feltstedet vil bli rekruttert til studien og studien utført som beskrevet ovenfor.

Studieprosedyre:

Hver fase av studiet (del I og fremover) vil bli gjennomført og basert på utviklingen, og fremdriften, vil neste fase bli igangsatt. Dersom vaksinen viser seg å være uten skadevirkninger på de voksne, vil den bli testet på barn i alderen 2-5 år og etterfulgt av den yngre aldersgruppen 12-23 måneder. Resultatene vil bli presentert for Data Safety Monitoring Board etter å ha fullført sikkerhetsovervåkingsdelen av hver fase av studien og før man går videre til neste studiegruppe.

Overvåking for bivirkninger:

Sikkerheten til studiemidlene vil bli overvåket etter at intervensjonen er igangsatt. I samfunnet vil tilsyn bli utført av legen og de trente forskningsassistentene, og bivirkninger inkludert diaré, oppkast, kvalme og andre lokale og systemiske reaksjoner registreres. For alle tre gruppene, 3 påfølgende dager etter hver dose med studiemiddel, vil deltakerne eller deres foresatte bli intervjuet for tilbakekalling av symptomer av helsepersonell. Alle bivirkninger vil bli registrert i opptil 28 dager i reaksjonsovervåkingsskjemaer for lokale og systemiske reaksjoner. Hvis noen uønskede hendelser eller alvorlige uønskede hendelser varslet innen studieperioden vil feltklinikken være tilgjengelig for rapportering og mulig håndtering av hendelsen. Rapporterte andre symptomer enn tap av appetitt vil bli gradert som milde (merkbare), moderate (påvirker normale daglige aktiviteter) eller alvorlige (stopper normale daglige aktiviteter). Et journalskjema vil bli brukt for å registrere alle kliniske tegn og symptomer. Ved alvorlige skadevirkninger vil dataene bli lagt inn i et eget skjema. Om nødvendig vil studieobjektet bli innlagt på sykehus ved Mirpur Treatment Center eller ICDDR,B Dhaka Hospital under tilsyn av studielegene.

Sikkerhetsendepunkt og sikkerhetsevaluering:

Det primære endepunktet for evaluering av sikkerhet vil bli definert som forekomsten av noen av følgende diaré, oppkast eller magekramper av minst moderat grad. Diaré vil bli definert som tre eller flere løs eller flytende avføring i en 24-timers periode over 3 dagers overvåkingsperiode.

STUDIEINTERVENSJON Vaksine Hver dose av vaksinen inneholder helcelleinaktiverte varmedrepte og formalindrepte bakterier bestående av 600 ELISA-enheter (EU) lipopolysakkarid (LPS). Den består av formalin-drepte V. cholerae Inaba, El Tor-biotype (stamme Phil 6973). Den inneholder også 300 EU LPS av varmedrept V. cholerae Ogawa klassisk biotype (Cairo 50); 300 EU LPS av formalin drept V. cholerae Ogawa klassisk biotype (Cairo 50); 300 EU LPS av varmedrept V. cholerae Inaba, klassisk biotype (Cairo 48); og 600 EU LPS formalin drepte V. cholerae O139 (4260B) (9). Vaksinen har ingen påviselig koleratoksin. Studiemidlene (vaksine eller placebo) er pakket som flytende formuleringer i 1,5 ml doser. Vaksinen vil bli gitt i to doser atskilt med to ukers intervall og administrert med oral sprøyte uten nål, hvoretter hver deltaker vil bli tilbudt vann. Ingen buffer vil bli administrert samtidig.

Placebo Placebo består av varmedrept Escherichia coli K12 og er identisk i utseende med vaksinen. Denne stammen har blitt brukt til placebo-relaterte studier i tidligere orale vaksinestudier i Bangladesh og andre steder.

Tilfeldig tildeling Kvalifiserte deltakere vil bli tildelt vaksinen eller placebo i forholdet 1:1 i henhold til randomiseringsplanen. Individuelle randomiseringslister for voksne, småbarn og spedbarn vil bli generert av statistiker i IVI som ikke vil være involvert i studien på noen måte.

Studiemidlene vil bli merket med forskjellige bokstavkoder for tre forskjellige faser ved Shantha Biotechnics i henhold til listen gitt av IVI.

Feltpersonalet vil tildele studieagentene til deltakerne i henhold til det neste tilgjengelige nummeret ved inntreden i forsøket som vil bli knyttet til randomiseringslisten gitt av IVI.

Randomiseringslisten vil inneholde sekvensnumre som er unike for hver deltaker, og blokkrandomiseringsprosessen (fast blokklengde på 4) vil bli brukt for å sikre en effektiv balanse mellom intervensjonene.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Et datasikkerhets- og overvåkingsstyre med 4-5 medlemmer (DSMB) vil bli formulert for denne studien av Ethical Review Committee (ERC) til ICDDR,B. Dette vil bestå av medlemmer av ERC, ansatte i ICDDR,B og enkeltpersoner fra andre institusjoner i Bangladesh. Teamet vil også bestå av et internasjonalt medlem. Medlemmene vil ikke være involvert i studien på noen måte.

Blinding og kodebrytende prosedyrer Hetteglass vil bli merket med bokstavkoder hos Shanta Biotechnics i henhold til listen gitt av IVI. Alt studiepersonell og deltakere vil bli blindet for behandlingsoppdrag i løpet av studiens varighet.

Identiteten til studieagenten vil ikke være kjent for deltakeren eller deres forelder/foresatte, og heller ikke for personell som er involvert i gjennomføringen eller overvåkingen av forsøket, slik som etterforskere, studiesykepleiere/personell før fullføringen av studien.

PI vil holde den forseglede randomiseringslisten for bruk om nødvendig i tilfelle uønskede hendelser som kan sees i studien av DSMB. Ellers vil ikke listen bli deaktivert før studien er fullført, og fullstendig inntasting og redigering av relevante data før igangsetting av analysene. Hele datasettet vil bli låst før avblinding. Hvis intervensjonsoppdraget er deaktivert av en eller annen grunn, vil DSMB bli varslet innen 24 timer.

Subjektets tilbaketrekning under studien Respektive deltakere eller foreldre til deltakende barn kan avbryte sin deltakelse når som helst etter påmelding uten å oppgi noen grunn. Ingen erstatning vil skje for slike uttak.

Følgende kriterier bør kontrolleres ved hvert besøk etter inntak av studieagent

1. Bruk av immundempende eller immunmodifiserende legemidler i løpet av studieperioden (for kortikosteroider vil dette bety ≥0,5 mg/kg.dag)

2. Administrering av immunglobuliner eller et hvilket som helst blodprodukt i løpet av studieperioden Hvis noe av det ovennevnte forekommer som kan kompromittere per protokollvurdering (PP); de vil imidlertid ikke bli trukket tilbake fra studien og dataene deres vil bli brukt i en "intensjon å behandle" (ITT) analyse. Utforskeren(e) kan også trekke en deltaker hvis, etter hans/hennes kliniske oppfatning, det er i den berørte deltakerens beste interesse, eller hvis det anses å være i strid med protokollen. En deltaker kan også bli trukket tilbake på grunn av protokollbrudd, død eller tidlig avslutning av studien av sponsoren. Der det er mulig, vil testene og evalueringene ved avslutningsbesøket, som spesifisert i protokollen, bli utført.

   Varighet av studieperioden for individuelle deltakere Deltakerne vil forbli i studien i inntil 28 dager.

   Tidsplan og beskrivelse av observasjoner og besøk:

   Følgende tidsplan vil bli brukt i studien og saksrapportskjemaene fylles ut på hver studiedag:

3. Dag 0: Etter å ha beskrevet studien og innledende muntlig samtykke, vil sykehistorien bli innhentet og en grundig fysisk undersøkelse vil bli utført av en lege som vil inkludere måling av vitale tegn. Når alle kvalifikasjonskriterier er oppfylt, vil deltakeren og i tilfelle barn forelderen bli bedt om å signere skjemaet for informert samtykke. En blod- og avføringsprøve vil bli samlet for å bestemme den immunologiske baseline-analysen for immunresponser. Etter dette vil deltakeren bli allokert til studieintervensjonen i henhold til randomiseringslisten (vaksine eller placebo). Frivillig og etterspurt reaktogenisitet vil bli vurdert symptomer og umiddelbare uønskede hendelser registrert etter 1 time med inntak av studiemiddelet. Deltakerne får da reise hjem
4. Dag 1: Deltakerne returnerer til studiesenteret for å bli overvåket for frivillige og etterspurte symptomer og uønskede hendelser.
5. Dag 2: Deltakerne vil returnere til studiesenteret eller vil bli besøkt hjemme (under spesielle omstendigheter, når foreldrene ikke kan ta med deltakeren til studiesenteret) for å overvåke for frivillige og etterspurte symptomer og uønskede hendelser.
6. Dag 7: (opptil +3 dager): Deltakerne returnerer til studiesenteret. Blodprøve vil bli samlet på klinikken og avføringsprøve vil bli samlet inn hjemmefra eller på klinikken for testing av vaksinespesifikke immunologiske responser hos studiedeltakere.
7. Dag 14: (± 2 dager): Deltakerne returnerer til studiesenteret. Deltakeren vil bli tildelt studieintervensjonen for andre gang i henhold til randomiseringslisten (vaksine eller placebo). en blendet tredjeparts dispenser.
8. Dag 14-16: Deltakerne kommer tilbake til studiesenteret eller vil bli besøkt hjemme (under spesielle omstendigheter, når foreldrene ikke kan ta med deltakeren til studiesenteret) for å overvåke for frivillige og etterspurte symptomer og uønskede hendelser. Frivillig og etterspurt reaktogenisitet vil bli vurdert symptomer og umiddelbare uønskede hendelser.
9. Dag 21: (± 3 dager) Blod og avføring tas for testing av vaksinespesifikk respons etter immunisering.
10. Dag 28: (± 3 dager) Klinisk evaluering og studieavslutning Beregning av prøvestørrelse og utfall (primær og sekundær) variabel(er) Sikkerhets- og immunogenisitetsstudie av Shantha-koleravaksinen: ''non-inferiority''-tilnærmingen ved bruk av en 1 - sidet 95 % konfidensintervall ble brukt for å beregne prøvestørrelsen siden dette gjorde det mulig for oss å utelukke klinisk uakseptable høye forekomster av diarébivirkninger i løpet av de 3 dagene etter hver av dosene, samt fastslå at vaksinen induserte tilstrekkelig serokonversjon til V. cholerae O1 blant mottakere. Hvis vi antar en diarérate på 10 % blant placebo- og vaksinemottakere, for å utelukke en vaksine-placebo-forskjell i diaréfrekvensen på mer enn 20 % (øvre grense for det 1-sidede 95 % konfidensintervallet) med en potens på 0,9, minimum antall forsøkspersoner som kreves for hver gruppe var i hver gruppe for begge bivirkningene var 46. Prøvestørrelsen er beregnet med forutsetninger om at det er viktig å vurdere om vaksinen induserer akseptable serum vibriocidale responser i forhold til placebogruppen. Basert på en immunogenisitetsstudie av den helcelledrepte orale koleravaksinen i Bangladesh, gjør vi følgende antakelser. For serum vibriocidal respons, definert som >4 ganger økning mellom baseline og post-andre dose i enten Inaba eller Ogawa antistoffer, for hver aldersgruppe (12-23 måneder, 2-5 år og 18-45 år), antar vi 1 ) bakgrunnsraten for responser i placebogruppen vil være 5 % etter den andre dosen og 2) den sanne raten av vibriocidale responser i vaksinegruppene er 25 %. Ved p <0,05 (1-tailed), 0,8 power og en 1 til 1 tildeling av vaksine og placebo, ville totalt 46 individer per gruppe være nødvendig. For sikkerhet og immunologiske responser er tallet 46 per gruppe. Med en avgang på 15 % er den 53. Vi vil velge ut 55 i hver gruppe (110 per aldersgruppe for både vaksine- og placebomottaker).

Vi vil derfor velge 55 forsøkspersoner per arm i hver aldersgruppe, med totalt 330 forsøkspersoner.