Per determinare la sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino contro il colera ShanChol a cellule intere orale in Bangladesh

Adulti e bambini, sia maschi che femmine, saranno reclutati nello studio dai sobborghi urbani intorno alla città di Dhaka a Mirpur, dove abbiamo condotto altri studi epidemiologici e relativi ai vaccini. La comunità sarà informata dal nostro personale sul campo e le persone interessate potrebbero essere arruolate nello studio sulla base di criteri di inclusione/esclusione.

Parte I - Adulti - 18-45 anni (n=110):

Poiché questo vaccino contro il colera bivalente orale a cellule intere non è mai stato testato in Bangladesh, lo studio sarà condotto in 3 gruppi di età, vale a dire adulti, seguiti da bambini piccoli e bambini più piccoli. Questi partecipanti allo studio saranno reclutati dal sito sul campo di Mirpur. A tal fine, a 55 adulti (18-45 anni) verranno somministrate 2 dosi del vaccino bivalente a cellule intere contro il colera ea 55 adulti verrà somministrato il placebo. La sicurezza sarà monitorata clinicamente per gli effetti collaterali per 3 giorni dopo ogni dose dell'agente in studio mediante visite domiciliari. I partecipanti saranno randomizzati per ricevere 2 dosi del vaccino o placebo, somministrate a distanza di 14 giorni.

Parte II- Bambini 2-5 anni (n=110):

Se il vaccino viene ritenuto sicuro nello studio sugli adulti, verrà testato nei bambini piccoli nel campo composto da 55 bambini in ciascun gruppo. I bambini saranno monitorati clinicamente per gli effetti collaterali per 3 giorni dopo ogni dose di vaccino.

Parte III- Bambini 12-23 mesi (n=110):

I bambini nel sito sul campo saranno reclutati per lo studio e lo studio svolto come sopra descritto.

Procedura di studio:

Ogni fase dello studio (dalla parte I in poi) sarà completata e, in base allo sviluppo e al progresso, verrà avviata la fase successiva. Se il vaccino risulterà privo di effetti avversi sugli adulti, verrà testato nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e seguito dal gruppo di età più giovane di 12-23 mesi. I risultati saranno presentati al Data Safety Monitoring Board dopo aver completato la parte di sorveglianza della sicurezza di ciascuna fase dello studio e prima di procedere al gruppo di studio successivo.

Sorveglianza per gli effetti collaterali:

La sicurezza degli agenti dello studio sarà monitorata dopo l'inizio dell'intervento. Nella comunità, la supervisione sarà effettuata dal medico e dagli assistenti di ricerca addestrati e le reazioni avverse tra cui diarrea, vomito, nausea e altre reazioni locali e sistemiche registrate. Per tutti e tre i gruppi, 3 giorni consecutivi dopo ogni dose dell'agente dello studio, i partecipanti oi loro tutori saranno intervistati per il richiamo dei sintomi da parte degli operatori sanitari. Tutti gli effetti collaterali saranno registrati fino a 28 giorni in moduli di sorveglianza della reazione per reazioni locali e sistemiche. Se qualsiasi evento avverso o eventi avversi gravi notificati durante il periodo di studio, la clinica sul campo sarà disponibile per la segnalazione e l'eventuale gestione dell'evento. I sintomi riportati diversi dalla perdita di appetito saranno classificati come lievi (notevoli), moderati (che influenzano le normali attività quotidiane) o gravi (sospensione delle normali attività quotidiane). Verrà utilizzato un modulo di cartella clinica per registrare tutti i segni e sintomi clinici. In caso di effetti avversi gravi i dati verranno inseriti in un modulo separato. Se necessario, il soggetto dello studio sarà ricoverato presso il Mirpur Treatment Center o l'ICDDR, B Dhaka Hospital sotto la supervisione dei medici dello studio..

Endpoint di sicurezza e valutazione della sicurezza:

L'endpoint primario per la valutazione della sicurezza sarà definito come il verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti sintomi di diarrea, vomito o crampi addominali di grado almeno moderato. La diarrea sarà definita come tre o più feci molli o liquide in un periodo di 24 ore durante il periodo di sorveglianza di 3 giorni.

INTERVENTO DELLO STUDIO Vaccino Ogni dose del vaccino contiene batteri inattivati ​​a cellule intere uccisi con il calore e uccisi con formalina costituiti da 600 Unità ELISA (UE) di lipopolisaccaride (LPS). Consiste di V. cholerae Inaba, biotipo El Tor (ceppo Phil 6973) ucciso in formalina. Contiene inoltre 300 EU LPS di biotipo classico di V. cholerae Ogawa ucciso a caldo (Cairo 50); 300 LPS dell'UE di formalina hanno ucciso il biotipo classico di V. cholerae Ogawa (Cairo 50); 300 EU LPS di V. cholerae Inaba ucciso a caldo, biotipo classico (Cairo 48); e 600 EU LPS di formalina hanno ucciso V. cholerae O139 (4260B) (9). Il vaccino non ha tossina colerica rilevabile. Gli agenti dello studio (vaccino o placebo) sono confezionati come formulazioni liquide in dosi da 1,5 ml. Il vaccino verrà somministrato in due dosi separate da un intervallo di due settimane e somministrato mediante siringa orale senza ago, dopodiché a ciascun partecipante verrà offerta dell'acqua. Nessun tampone sarà co-somministrato.

Placebo Il placebo è costituito da Escherichia coli K12 ucciso dal calore ed è identico nell'aspetto al vaccino. Questo ceppo è stato utilizzato per studi correlati al placebo in precedenti studi clinici sui vaccini orali in Bangladesh e altrove.

Assegnazione casuale I partecipanti idonei verranno assegnati a ricevere il vaccino o il placebo in un rapporto 1:1 secondo il programma di randomizzazione. Gli elenchi di randomizzazione individuale per adulti, bambini piccoli e neonati saranno generati dallo statistico in IVI che non sarà coinvolto in alcun modo nello studio.

Gli agenti dello studio saranno etichettati con diversi codici di lettere per tre diverse fasi presso Shantha Biotechnics secondo l'elenco fornito da IVI.

Il personale sul campo assegnerà gli agenti dello studio ai partecipanti in base al successivo numero disponibile all'ingresso nella sperimentazione che sarà collegato all'elenco di randomizzazione fornito da IVI.

L'elenco di randomizzazione conterrà numeri sequenziali univoci per ciascun partecipante e verrà impiegato il processo di randomizzazione del blocco (lunghezza del blocco fissa di 4) per garantire un equilibrio efficace tra gli interventi.

Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB):

Un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati di 4-5 membri (DSMB) sarà formulato per questo studio dall'Ethical Review Committee (ERC) dell'ICDDR,B. Questo sarà composto da membri dell'ERC, membri del personale dell'ICDDR, B e individui di altre istituzioni in Bangladesh. Il team comprenderà anche un membro internazionale. I membri non saranno in alcun modo coinvolti nello studio.

Procedure di occultamento e violazione del codice I flaconi saranno etichettati con codici alfabetici presso Shanta Biotechnics in base all'elenco fornito da IVI. Tutto il personale dello studio e i partecipanti saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento durante la durata dello studio.

L'identità dell'agente dello studio non sarà nota al partecipante o al suo genitore/tutore, né al personale coinvolto nella conduzione o nel monitoraggio della sperimentazione, come ricercatori, infermieri dello studio/personale prima del completamento dello studio.

Il PI conserverà l'elenco di randomizzazione sigillato da utilizzare, se necessario, in caso di eventi avversi che possono essere osservati nello studio dal DSMB. In caso contrario, l'elenco non sarà aperto fino al completamento dello studio e l'inserimento completo e la modifica dei dati pertinenti prima dell'inizio delle analisi. L'intero set di dati verrà bloccato prima dell'apertura del blind. Se l'assegnazione dell'intervento viene sbloccata per qualsiasi motivo, il DSMB ne sarà informato entro 24 ore.

Ritiro del soggetto durante lo studio I rispettivi partecipanti oi genitori dei bambini partecipanti possono interrompere la sua partecipazione in qualsiasi momento dopo l'arruolamento senza fornire alcuna motivazione. Non si verificherà alcuna sostituzione per tali prelievi.

I seguenti criteri devono essere verificati ad ogni visita successiva all'assunzione dell'agente dello studio

1. Uso di qualsiasi farmaco immunosoppressore o immuno-modificante durante il periodo di studio (per i corticosteroidi ciò significherebbe ≥0,5 mg/kg al giorno)

2. Somministrazione di immunoglobuline o qualsiasi emoderivato durante il periodo di studio Se si verifica una delle condizioni sopra descritte che potrebbe compromettere la valutazione per protocollo (PP); tuttavia, non saranno ritirati dallo studio e i loro dati saranno utilizzati in un'analisi "intention to treat" (ITT). Lo sperimentatore potrebbe anche ritirare un partecipante se, a suo parere clinico, ciò è nel migliore interesse del partecipante interessato o se è considerato non conforme al protocollo. Un partecipante potrebbe anche essere ritirato a causa di violazione del protocollo, decesso o interruzione anticipata dello studio da parte dello sponsor. Ove possibile, verranno effettuate le prove e le valutazioni alla visita di chiusura, come specificato nel protocollo.

   Durata del periodo di studio per i singoli partecipanti I partecipanti rimarranno nello studio per un massimo di 28 giorni.

   Programma e descrizione delle osservazioni e delle visite:

   Nello studio verrà utilizzato il seguente programma e i moduli di case report saranno completati in ogni giornata di studio:

3. Giorno 0: dopo aver descritto lo studio e il consenso verbale iniziale, verrà raccolta la storia medica e verrà eseguito un esame fisico approfondito da un medico che includerà la misurazione dei segni vitali. Una volta soddisfatti tutti i criteri di ammissibilità, al partecipante e in caso di bambini verrà chiesto al genitore di firmare il modulo di consenso informato. Verrebbe raccolto un campione di sangue e feci per determinare il test immunologico di base per le risposte immunitarie. Successivamente, il partecipante verrà assegnato all'intervento dello studio in base all'elenco di randomizzazione (vaccino o placebo). La reattogenicità volontaria e sollecitata sarà valutata sintomi e eventi avversi immediati registrati con 1 ora di assunzione dell'agente in studio. I partecipanti potranno quindi tornare a casa
4. Giorno 1: i partecipanti tornano al centro studi per essere monitorati per sintomi ed eventi avversi volontari e sollecitati.
5. Giorno 2: i partecipanti torneranno al centro studi o saranno visitati a casa (in circostanze eccezionali, quando i genitori non possono portare il partecipante al centro studi) per monitorare i sintomi e gli eventi avversi volontari e sollecitati.
6. Giorno 7: (fino a +3 giorni): i partecipanti tornano al centro studi. Il campione di sangue verrà raccolto presso la clinica e il campione di feci verrà raccolto da casa o presso la clinica per testare le risposte immunologiche specifiche del vaccino nei partecipanti allo studio.
7. Giorno 14: (± 2 giorni): i partecipanti tornano al centro studi. Il partecipante verrà assegnato all'intervento dello studio per la seconda volta in base all'elenco di randomizzazione (vaccino o placebo). un erogatore di terze parti accecato.
8. Giorno 14-16: i partecipanti tornano al centro studi o saranno visitati a casa (in circostanze eccezionali, quando i genitori non possono portare il partecipante al centro studi) per monitorare i sintomi volontari e sollecitati e gli eventi avversi. La reattogenicità volontaria e sollecitata sarà valutata dai sintomi e dagli eventi avversi immediati.
9. Giorno 21: (± 3 giorni) Saranno prelevati campioni di sangue e feci per testare la risposta post-immunizzazione specifica del vaccino.
10. Giorno 28: (± 3 giorni) Valutazione clinica e conclusione dello studio Calcolo della dimensione del campione ed esito (primario e secondario) Variabile/i Studio sulla sicurezza e l'immunogenicità del vaccino contro il colera di Shantha: l'approccio di "non inferiorità" utilizzando un 1 - L'intervallo di confidenza al 95% è stato utilizzato per calcolare la dimensione del campione poiché questo ci ha permesso di escludere alti tassi clinicamente inaccettabili di eventi avversi diarroici che si verificano durante i 3 giorni successivi a ciascuna dose, nonché di stabilire che il vaccino ha indotto un'adeguata sieroconversione a V. cholerae O1 tra i destinatari. Assumendo un tasso di diarrea del 10% tra i soggetti che hanno ricevuto il placebo e il vaccino, per escludere una differenza vaccino-placebo nel tasso di diarrea superiore al 20% (limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% a 1 coda) con una potenza di 0,9, il il numero minimo di soggetti richiesto per ciascun gruppo era in ciascun gruppo per entrambi gli eventi avversi era 46. La dimensione del campione è calcolata presupponendo che sia importante valutare se il vaccino induce risposte vibriocide sieriche accettabili rispetto al gruppo placebo. Sulla base di uno studio di immunogenicità del vaccino contro il colera orale a cellule intere in Bangladesh, facciamo le seguenti ipotesi. Per le risposte vibriocide sieriche, definite come aumenti >4 volte tra il basale e la seconda dose di anticorpi Inaba o Ogawa, per ciascun gruppo di età (12-23 mesi, 2-5 anni e 18-45 anni), assumiamo 1 ) il tasso di base delle risposte nel gruppo placebo sarà del 5% dopo la seconda dose e 2) il tasso reale di risposte vibriocide nei gruppi vaccinali è del 25%. Con p <0,05 (1 coda), potenza 0,8 e un'allocazione 1 a 1 di vaccino e placebo, sarebbe necessario un totale di 46 soggetti per gruppo. Pertanto per la sicurezza e le risposte immunologiche il numero è di 46 per gruppo. Con un tasso di abbandono del 15%, è 53. Ne selezioneremo 55 in ciascun gruppo (110 per gruppo di età sia per il vaccino che per il placebo).

Selezioneremo quindi 55 soggetti per braccio in ogni fascia di età, per un totale di 330 soggetti.