Para determinar a segurança e a imunogenicidade de uma vacina oral contra a cólera ShanChol de células inteiras em Bangladesh

Adultos e crianças, tanto homens quanto mulheres, serão recrutados para o estudo nos subúrbios urbanos ao redor da cidade de Dhaka, em Mirpur, onde estamos conduzindo outros estudos epidemiológicos e relacionados a vacinas. A comunidade será informada por nossas equipes de campo e os interessados ​​poderão ser incluídos no estudo com base nos critérios de inclusão/exclusão.

Parte I- Adultos- 18-45 anos de idade (n=110):

Uma vez que esta vacina oral bivalente contra a cólera de células inteiras não foi testada em Bangladesh antes, o estudo será realizado em 3 faixas etárias, ou seja, adultos, seguidos por bebês e crianças mais novas. Esses participantes do estudo serão recrutados no local de campo em Mirpur. Para isso, 55 adultos (18-45 anos) receberão 2 doses da vacina bivalente de células inteiras contra a cólera e 55 adultos receberão placebo. A segurança será monitorada clinicamente quanto a efeitos colaterais por 3 dias após cada dose do agente de estudo por meio de visitas domiciliares. Os participantes serão randomizados para receber 2 doses da vacina ou placebo, com 14 dias de intervalo.

Parte II- Crianças 2-5 anos (n=110):

Se a vacina for considerada segura no estudo de adultos, ela será testada em crianças pequenas no campo, composto por 55 crianças em cada grupo. As crianças serão monitoradas clinicamente quanto a efeitos colaterais por 3 dias após cada dose da vacina.

Parte III- Crianças 12-23 meses (n=110):

As crianças no local de campo serão recrutadas para o estudo e o estudo será realizado conforme descrito acima.

Procedimento de estudo:

Cada fase do estudo (Parte I em diante) será concluída e com base no desenvolvimento e progresso, a próxima fase será iniciada. Se a vacina não apresentar efeitos adversos em adultos, ela será testada em crianças de 2 a 5 anos de idade e seguidas pela faixa etária mais jovem de 12 a 23 meses de idade. Os resultados serão apresentados ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados após a conclusão da parte de vigilância de segurança de cada fase do estudo e antes de prosseguir para o próximo grupo de estudo.

Vigilância de efeitos colaterais:

A segurança dos agentes do estudo será monitorada após o início da intervenção. Na comunidade, a supervisão será realizada pelo médico e pelos assistentes de pesquisa treinados e as reações adversas, incluindo diarréia, vômito, náusea e outras reações locais e sistêmicas, serão registradas. Para os três grupos, 3 dias consecutivos após cada dose do agente de estudo, os participantes ou seus responsáveis ​​serão entrevistados para recordação dos sintomas pelos profissionais de saúde. Todos os efeitos colaterais serão registrados até 28 dias em formulários de vigilância de reações para reações locais e sistêmicas. Se algum evento adverso ou eventos adversos graves notificados durante o período do estudo, a clínica de campo estará disponível para notificação e possível gerenciamento do evento. Os sintomas relatados além da perda de apetite serão classificados como leves (perceptíveis), moderados (afetando as atividades diárias normais) ou graves (suspendendo as atividades diárias normais). Um formulário de registro clínico será usado para registrar todos os sinais e sintomas clínicos. Em caso de efeitos adversos graves, os dados serão inseridos em um formulário separado. Se necessário, o sujeito do estudo será hospitalizado no Mirpur Treatment Center ou no ICDDR,B Dhaka Hospital sob a supervisão dos médicos do estudo.

Ponto final de segurança e avaliação de segurança:

O ponto final primário para avaliar a segurança será definido como a ocorrência de qualquer uma das seguintes diarreias, vómitos ou cólicas abdominais de grau pelo menos moderado. A diarreia será definida como três ou mais evacuações moles ou líquidas em qualquer período de 24 horas durante o período de vigilância de 3 dias.

INTERVENÇÃO DO ESTUDO Vacina Cada dose da vacina contém células inteiras inativadas, mortas pelo calor e mortas com formalina, consistindo de 600 Unidades ELISA (EU) de lipopolissacarídeo (LPS). Consiste em V. cholerae Inaba morto por formalina, biótipo El Tor (cepa Phil 6973). Ele também contém 300 EU LPS de V. cholerae Ogawa biótipo clássico (Cairo 50) morto pelo calor; 300 EU LPS de formalina mataram V. cholerae Ogawa biótipo clássico (Cairo 50); 300 EU LPS de V. cholerae Inaba morta pelo calor, biótipo clássico (Cairo 48); e 600 EU LPS de formalina matou V. cholerae O139 (4260B) (9). A vacina não tem toxina colérica detectável. Os agentes do estudo (vacina ou placebo) são embalados como formulações líquidas em doses de 1,5 ml. A vacina será administrada em duas doses separadas por um intervalo de duas semanas e administrada por seringa oral sem agulha, após o que cada participante receberá água. Nenhum tampão será co-administrado.

Placebo O placebo consiste em Escherichia coli K12 morta pelo calor e é idêntico em aparência à vacina. Esta cepa foi usada para estudos relacionados a placebo em ensaios clínicos de vacinas orais anteriores em Bangladesh e em outros lugares.

Alocação aleatória Os participantes elegíveis serão designados para receber a vacina ou placebo em uma proporção de 1:1 de acordo com o cronograma de randomização. Listas de randomização individuais para adultos, crianças e bebês serão geradas pelo estatístico do IVI que não estará envolvido no estudo de forma alguma.

Os agentes do estudo serão rotulados por diferentes códigos de letras para três fases diferentes na Shantha Biotechnics de acordo com a lista fornecida pelo IVI.

A equipe de campo alocará os agentes do estudo aos participantes de acordo com o próximo número disponível na entrada no estudo, que será vinculado à lista de randomização fornecida pelo IVI.

A lista de randomização conterá números sequenciais exclusivos para cada participante, e o processo de randomização em bloco (comprimento fixo de bloco de 4) será empregado para garantir um equilíbrio efetivo entre as intervenções.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB):

Um conselho de monitoramento e segurança de dados de 4 a 5 membros (DSMB) será formulado para este estudo pelo Comitê de Revisão Ética (ERC) do ICDDR,B. Este será composto por membros do ERC, funcionários do ICDDR,B e indivíduos de outras instituições em Bangladesh. A equipe também será composta por um membro internacional. Os membros não serão envolvidos no estudo de forma alguma.

Os frascos de procedimentos de cegueira e quebra de código serão rotulados por códigos de letras na Shanta Biotechnics de acordo com a lista fornecida pelo IVI. Todo o pessoal do estudo e os participantes serão cegos para a atribuição de tratamento durante a duração do estudo.

A identidade do agente do estudo não será conhecida pelo participante ou seus pais/responsáveis, nem pelo pessoal envolvido na condução ou monitoramento do estudo, como investigadores, enfermeiras/pessoal do estudo antes da conclusão do estudo.

O PI manterá a lista de randomização lacrada para uso, se necessário, em caso de eventos adversos que possam ser observados no estudo pelo DSMB. Caso contrário, a lista não será revelada até a conclusão do estudo e a entrada e edição completas dos dados relevantes antes do início das análises. Todo o conjunto de dados será bloqueado antes da revelação. Se a designação de intervenção não for ocultada por qualquer motivo, o DSMB será notificado em 24 horas.

Retirada do participante durante o estudo Os respectivos participantes ou pais das crianças participantes podem interromper sua participação a qualquer momento após a inscrição, sem fornecer qualquer motivo. Nenhuma substituição ocorrerá para tais retiradas.

Os seguintes critérios devem ser verificados em cada visita subsequente à ingestão do agente do estudo

1. Uso de quaisquer drogas imunossupressoras ou imunomodificadoras durante o período do estudo (para corticosteróides, isso significaria ≥0,5 mg/kg.dia)

2. Administração de imunoglobulinas ou qualquer hemoderivado durante o período do estudo Se qualquer um dos itens acima ocorrer que possa comprometer a avaliação do protocolo (PP); no entanto, eles não serão retirados do estudo e seus dados serão usados ​​em uma análise de "intenção de tratar" (ITT). O(s) investigador(es) também pode(ão) retirar um participante se, em sua opinião clínica, isso for do melhor interesse do participante em questão ou se for considerado não cumprimento do protocolo. Um participante também pode ser retirado devido à violação do protocolo, morte ou término antecipado do estudo pelo patrocinador. Sempre que possível, serão realizados os testes e avaliações na visita de encerramento, conforme especificado no protocolo.

   Duração do período do estudo para participantes individuais Os participantes permanecerão no estudo por até 28 dias.

   Horário e descrição das observações e visitas:

   O cronograma a seguir será usado no estudo e os formulários de relatório de caso serão preenchidos em cada dia de estudo:

3. Dia 0: Depois de descrever o estudo e o consentimento verbal inicial, o histórico médico será obtido e um exame físico completo será realizado por um médico que incluirá a medição dos sinais vitais. Depois que todos os critérios de elegibilidade forem atendidos, o participante e, no caso de crianças, os pais deverão assinar o formulário de consentimento informado. Uma amostra de sangue e fezes seria coletada para determinar o ensaio imunológico de linha de base para respostas imunes. A seguir, o participante será alocado para a intervenção do estudo de acordo com a lista de randomização (vacina ou placebo). A reatogenicidade voluntária e solicitada serão avaliados sintomas e eventos adversos imediatos registrados com 1 h de ingestão do agente do estudo. Os participantes serão então autorizados a ir para casa
4. Dia 1: Os participantes retornam ao centro de estudo para serem monitorados quanto a sintomas voluntários e solicitados e eventos adversos.
5. Dia 2: Os participantes retornarão ao centro de estudo ou serão visitados em casa (em circunstâncias excepcionais, quando os pais não puderem trazer o participante ao centro de estudo) para monitorar sintomas voluntários e solicitados e eventos adversos.
6. Dia 7: (até +3 dias): Os participantes retornam ao centro de estudos. A amostra de sangue será coletada na clínica e a amostra de fezes será coletada em casa ou na clínica para testar as respostas imunológicas específicas da vacina nos participantes do estudo.
7. Dia 14: (± 2 dias): Os participantes retornam ao centro de estudos. O participante será alocado para a intervenção do estudo pela segunda vez de acordo com a lista de randomização (vacina ou placebo). um distribuidor cego de terceiros.
8. Dia 14-16: Os participantes retornam ao centro de estudo ou serão visitados em casa (em circunstâncias excepcionais, quando os pais não puderem trazer o participante ao centro de estudo) para monitorar sintomas voluntários e solicitados e eventos adversos. Serão avaliados sintomas de reatogenicidade voluntária e solicitada e eventos adversos imediatos.
9. Dia 21: (± 3 dias) Serão coletadas amostras de sangue e fezes para testar a resposta pós-imunização específica da vacina.
10. Dia 28: (± 3 dias) Avaliação clínica e término do estudo Cálculo do tamanho da amostra e resultado (primário e secundário) Variável(is) Estudo de segurança e imunogenicidade da vacina contra o cólera Shantha: A abordagem de ''não inferioridade'' usando um método de 1 - O intervalo de confiança de 95% entre os lados foi usado para calcular o tamanho da amostra, uma vez que isso nos permitiu descartar altas taxas clinicamente inaceitáveis ​​de eventos adversos diarreicos ocorridos durante os 3 dias após cada dose, bem como estabelecer que a vacina induziu soroconversão adequada para V. cholerae O1 entre os destinatários. Assumindo uma taxa de diarreia de 10% entre os receptores de placebo e vacina, para excluir uma diferença vacina-placebo na taxa de diarreia superior a 20% (limite superior do intervalo de confiança de 95% de 1 cauda) com um poder de 0,9, o número mínimo de indivíduos necessários para cada grupo estava em cada grupo para ambos os eventos adversos foi de 46. O tamanho da amostra é calculado com as suposições de que é importante avaliar se a vacina induz respostas vibriocidas séricas aceitáveis ​​em relação ao grupo placebo. Com base em um estudo de imunogenicidade da vacina de cólera oral de células inteiras mortas em Bangladesh, fazemos as seguintes suposições. Para respostas vibriocidas séricas, definidas como aumentos > 4 vezes entre a linha de base e após a segunda dose em anticorpos Inaba ou Ogawa, para cada faixa etária (12-23 meses, 2-5 anos e 18-45 anos), assumimos 1 ) a taxa básica de respostas no grupo placebo será de 5% após a segunda dose e 2) a taxa real de respostas vibriocidas nos grupos vacinados é de 25%. Em p <0,05 (unilateral), poder de 0,8 e uma alocação de vacina e placebo de 1 para 1, seria necessário um total de 46 indivíduos por grupo. Assim, para segurança e respostas imunológicas, o número é de 46 por grupo. Com taxa de atrito de 15%, é 53. Selecionaremos 55 em cada grupo (110 por faixa etária, tanto para vacina quanto para placebo).

Iremos, portanto, selecionar 55 sujeitos por braço em cada faixa etária, totalizando 330 sujeitos.