スタチンによる心不全患者の交感神経活動亢進の標的化

心不全 (HF) は、米国における罹患率と死亡率の主要な原因であり、この疾患の発生率と有病率は継続的に上昇しています。 交感神経系の過活動は、心不全の顕著な特徴となっています。 交感神経の活性化は、最初は心拍出量、血圧、重要臓器への灌流を維持するのに有益ですが、長期的には心不全の悪化や心臓突然死の原因となる有害なものになります。 実際、心不全患者における最近の発見は、交感神経の過活動が単なる予後不良のマーカーではなく、疾患の発症において原因となる役割を果たしていることを示唆しています。 したがって、交感神経系は、HF の治療における推定薬物標的を構成します。 ただし、従来の抗アドレナリン戦略を含む積極的な医学的管理にもかかわらず、交感神経活動 (SNA) は HF 患者で異常に高いままであることが示されており、生存率の改善は限られています。 したがって、SNA とその有害な結果を減らすことを含む他の治療戦略が保証されます。 臨床試験からの最近の調査結果は、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素 A レダクターゼ阻害剤 (スタチン) がコレステロール低下に関係なく生存を改善し、スタチンの多面的 (すなわち、コレステロールに依存しない) 効果を最前線にもたらすことを示しています。 実験的HFで最近報告された重要な多面的効果は、ヒトHFで直接テストされていないものであり、安静時の交感神経流出を減少させるスタチンの能力です。 ペーシング誘発 HF ウサギでのいくつかの研究は、スタチンが HF 状態での過剰な交感神経活性化を正常化することを示しています。 したがって、この提案の目標は、実験的 HF でのこれらの調査結果が人間の HF の臨床設定に変換できるかどうかを判断することです。 私たちの中心的な仮説は、スタチンが HF 患者の交感神経の過活動を軽減するというものです。 この仮説を検証するために、スタチン療法の 1 か月前後の筋肉 SNA を直接測定します。 さらに、SNAのスタチン誘発減少に関与する潜在的なメカニズムの解明を開始するために、部分自動スペクトル分析の手法を使用して、SNAの圧反射に依存しない（つまり、中枢）成分と首圧の適用を評価します。 SNAの圧反射依存制御を評価するための頸部吸引。 提案された実験の重要性は、HF 患者の SNA を減少させるスタチン療法の可能性であり、HF に存在する高められた安静時交感神経ドライブを標的とする新しい治療戦略を提供します。

この研究では、無作為クロスオーバー プラセボ対照研究デザインを利用します。 被験者は、プラセボまたはシンバスタチンのいずれかを 1 日あたり 40 mg の標準的な治療用量で 1 か月間投与する前、投与中、および投与後に研究室に来ます。 被験者は、ベースラインおよび4週間で肝臓、腎臓、または筋肉の損傷のマーカーについて血液サンプルを検査することにより、悪影響について注意深く監視されます。 1 か月のシンバスタチン療法に対する被験者の反応が最小限で、LDL コレステロールの減少が 25% 未満である場合、1 日あたり 80 mg の用量でさらに 2 週間のシンバスタチン投与に参加するよう依頼します。 ベースライン中、4週間での訪問、および追加の訪問中（必要な場合）、被験者は次の実験的測定と手順を受けます。これには約4時間かかります。 すべての測定と手順は、主任研究者と訓練を受けた研究担当者によって実行されます。

このプロジェクトに必要なすべてのデータを完全に取得するには、5 年かかると予想されます。 これは、最初に追加データを収集して最近の米国心臓協会 (AHA) 助成金提出の予備データに追加し、次に NIH 助成金のためにプロジェクトを提出するという目標に基づいています。 これらの実験的手段を使用した検出力の計算と以前の経験に基づいて、交感神経活動に対するスタチンの影響を判断するには、約 30 人の心不全患者が必要です。 これにより、統計的比較が可能になり、同じ患者で繰り返し品質の交感神経記録を取得することの技術的な困難と、圧反射依存および非依存のメカニズムの潜在的な寄与を判断するために必要なデータ収集が考慮されます。 安静時の SNA に影響を与える既知の要因である、年齢、性別、体格指数について各 HF 患者と一致する健康な対照被験者も研究されます。 これらの研究は、HF に特異的な SNA のこれらのスタチン誘発減少またはスタチン療法の一般的な全体的な効果を決定するための比較のために重要です。 スタチン療法はこの患者グループの標準であるため、まだスタチン療法を受けていない患者の特定には時間がかかることが予想されます。 これは、スタチン療法後の安静時SNAの正常化を報告したペーシング誘発HFウサギ研究で選択されたスタチンであったため、研究にシンバスタチンを選択しました。 SNAの減少におけるさまざまなスタチンの有効性、さまざまな投与量の影響、およびさまざまな治療期間を特定する将来の研究が保証されると予想しています.