Sympaattisen yliaktiivisuuden kohdistaminen statiineja käyttävillä sydämen vajaatoimintapotilailla

Sydämen vajaatoiminta (HF) on johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy Yhdysvalloissa, ja taudin ilmaantuvuus ja esiintyvyys kasvavat jatkuvasti. Yliaktiivisesta sympaattisesta hermostosta on tullut HF:n tunnusmerkki. Vaikka sympaattinen aktivaatio on aluksi hyödyllistä sydämen minuuttitilavuuden, verenpaineen ja elintärkeiden elimien perfuusion ylläpitämiseksi, pitkällä aikavälillä siitä tulee haitallista, mikä edistää sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja äkillistä sydänkuolemaa. Itse asiassa viimeaikaiset löydökset HF-potilaista viittaavat siihen, että sympaattinen yliaktiivisuus ei ole vain huonon ennusteen merkki, vaan sillä on syynä taudin kehittymiseen. Siten sympaattinen hermosto muodostaa oletetun lääkekohteen HF:n hoidossa. Huolimatta aggressiivisesta lääkehoidosta, mukaan lukien tavanomaiset antiadrenergiset strategiat, sympaattisen hermon aktiivisuuden (SNA) on osoitettu pysyvän epänormaalin korkeana HF-potilailla, ja eloonjäämisen parannukset ovat olleet rajallisia. Siten muut hoitostrategiat, jotka sisältävät SNA:n ja sen haitallisten seurausten vähentämisen, ovat perusteltuja. Viimeaikaiset havainnot kliinisistä kokeista osoittavat, että 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasin estäjät (statiinit) parantavat eloonjäämistä kolesterolin alentamisesta riippumatta, mikä tuo statiinien pleiotrooppiset (eli kolesterolista riippumattomat) vaikutukset etualalle. Tärkeä pleiotrooppinen vaikutus, joka on äskettäin raportoitu kokeellisessa HF:ssä, jota ei ole vielä testattu suoraan ihmisen HF:ssä, on statiinien kyky vähentää sympaattista ulosvirtausta levossa. Useat tutkimukset tahdistus-indusoiduilla HF-kaneilla ovat osoittaneet, että statiinit normalisoivat liiallista sympaattista aktivaatiota HF-tilassa. Siten tämän ehdotuksen tavoitteena on määrittää, voidaanko nämä kokeellisessa HF:ssä tehdyt löydökset muuntaa ihmisen HF:n kliiniseen ympäristöön. Keskeinen hypoteesimme on, että statiinit vähentävät sympaattista yliaktiivisuutta HF-potilailla. Tämän hypoteesin testaamiseksi mittaamme suoraan lihasten SNA:ta ennen ja jälkeen kuukauden statiinihoidon. Lisäksi, jotta voimme selvittää mahdollisia mekanismeja, jotka liittyvät statiinin aiheuttamiin SNA: n vähenemiseen, käytämme osittaisen autospektrianalyysin tekniikkaa SNA:n barorefleksiriippumattoman (eli keskus) komponentin ja niskapaineen käytön arvioimiseksi. ja kaulan imu SNA:n barorefleksiriippuvaisen kontrollin arvioimiseksi. Ehdotettujen kokeiden merkitys on statiinihoidon potentiaali vähentää SNA:ta HF-potilailla, mikä tarjoaa uuden terapeuttisen strategian HF:ssä esiintyvän kohonneen lepäävän sympaattisen halun kohdistamiseksi.

Tutkimuksessa hyödynnetään satunnaistettua crossover-plasebokontrolloitua tutkimussuunnitelmaa. Koehenkilöt tulevat tutkimuslaboratorioon ennen lumelääkkeen tai simvastatiinin antamista, sen aikana ja sen jälkeen yhden kuukauden ajan tavanomaisella terapeuttisella annoksella 40 mg päivässä. Koehenkilöitä seurataan huolellisesti mahdollisten haittavaikutusten varalta tutkimalla verinäytteitä lähtötilanteessa ja 4 viikon kuluttua maksa-, munuais- tai lihasvaurioiden merkkiaineiden varalta. Jos potilaan vaste kuukauden simvastatiinihoitoon on minimaalinen, niin että LDL-kolesterolin lasku on alle 25 %, pyydämme häntä osallistumaan simvastatiinin lisäannostukseen 2 viikon ajan 80 mg:n vuorokausiannoksella. Lähtötilanteen aikana käynnin 4 vk kohdalla ja lisäkäynnin aikana (tarvittaessa) koehenkilöille tehdään seuraavat kokeelliset mittaukset ja toimenpiteet, jotka kestävät noin neljä tuntia. Kaikki mittaukset ja toimenpiteet suorittaa päätutkija ja koulutettu tutkimushenkilöstö.

Kaikkien tähän projektiin tarvittavien tietojen saaminen kokonaisuudessaan kestää 5 vuotta. Tämä perustuu tavoitteeseen kerätä aluksi lisätietoja, jotka lisätään äskettäin American Heart Associationin (AHA) antaman apurahahakemuksen alustaviin tietoihin, ja sitten lähettää projekti NIH-apurahaa varten. Teholaskelmien ja aikaisemman kokemuksen perusteella näistä kokeellisista mittareista tarvitaan noin 30 sydämen vajaatoimintapotilasta määrittämään statiinien vaikutus sympaattisen hermon toimintaan. Tämä mahdollistaa tilastolliset vertailut ja ottaa huomioon tekniset vaikeudet saada toistuvia laadukkaita sympaattisia hermotallenteita samasta potilaasta sekä tiedonkeruu, joka on tarpeen barorefleksiriippuvaisten ja -riippumattomien mekanismien mahdollisen vaikutuksen määrittämiseksi. Terveitä kontrollihenkilöitä, jotka on sovitettu kuhunkin HF-potilaaseen iän, sukupuolen ja painoindeksin suhteen, jotka kaikki ovat tunnettuja tekijöitä, jotka vaikuttavat lepo-SNA:han, tutkitaan myös. Nämä tutkimukset ovat tärkeitä vertailua varten sen määrittämiseksi, ovatko nämä statiinien aiheuttamat SNA:n vähenemiset HF:lle spesifisiä vai statiinihoidon yleinen kokonaisvaikutus. On odotettavissa, että sellaisten potilaiden tunnistaminen, jotka eivät vielä saa statiinihoitoa, voi viedä jonkin aikaa, koska tämä hoito on vakiona tässä potilasryhmässä. Valitsimme simvastatiinin tutkimuksiimme, koska tämä oli paras statiini tahdistuksen aiheuttamissa HF-kaniinitutkimuksissa, joissa on raportoitu lepäävän SNA:n normalisoitumisesta statiinihoidon jälkeen. Odotamme, että tulevat tutkimukset, joissa selvitetään eri statiinien tehokkuutta SNA:n vähentämisessä, eri annosten vaikutusta ja erilaisia ​​hoidon kestoja, ovat perusteltuja.