Zielgerichtete sympathische Überaktivität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Statinen

Herzinsuffizienz (HF) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in den Vereinigten Staaten, wobei die Inzidenz und Prävalenz der Krankheit kontinuierlich ansteigt. Ein überaktives sympathisches Nervensystem ist zu einem charakteristischen Merkmal von Herzinsuffizienz geworden. Obwohl die Aktivierung des Sympathikus anfangs vorteilhaft ist, um das Herzzeitvolumen, den Blutdruck und die Durchblutung lebenswichtiger Organe aufrechtzuerhalten, wird sie langfristig schädlich und trägt zur Verschlechterung von Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod bei. Tatsächlich deuten neuere Befunde bei Herzinsuffizienzpatienten darauf hin, dass die sympathische Überaktivität nicht nur ein Marker für eine schlechte Prognose ist, sondern eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung der Krankheit spielt. Somit bildet das sympathische Nervensystem ein mutmaßliches Arzneimittelziel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz. Trotz aggressiver medizinischer Behandlung, einschließlich herkömmlicher antiadrenerger Strategien, blieb die sympathische Nervenaktivität (SNA) bei Herzinsuffizienzpatienten jedoch ungewöhnlich hoch und die Überlebenschancen waren begrenzt. Daher sind andere Behandlungsstrategien gerechtfertigt, die die Reduzierung von SNA und seiner schädlichen Folgen beinhalten. Jüngste Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen, dass 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Hemmer (Statine) das Überleben unabhängig von der Cholesterinsenkung verbessern, wodurch die pleiotropen (d. h. cholesterinunabhängigen) Wirkungen von Statinen in den Vordergrund gerückt werden. Ein wichtiger pleiotroper Effekt, über den kürzlich bei experimenteller Herzinsuffizienz berichtet wurde und der noch direkt bei menschlicher Herzinsuffizienz getestet werden muss, ist die Fähigkeit von Statinen, den sympathischen Ausfluss im Ruhezustand zu reduzieren. Mehrere Studien an schrittmacherinduzierten HF-Kaninchen haben gezeigt, dass Statine die übermäßige sympathische Aktivierung im HF-Zustand normalisieren. Daher ist das Ziel dieses Vorschlags, festzustellen, ob diese Ergebnisse in der experimentellen Herzinsuffizienz auf das klinische Umfeld der menschlichen Herzinsuffizienz übertragen werden können. Unsere zentrale Hypothese ist, dass Statine die sympathische Überaktivität bei Herzinsuffizienz-Patienten reduzieren. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die Muskel-SNA vor und nach einem Monat Statintherapie direkt messen. Darüber hinaus werden wir, um mit der Aufklärung der potenziellen Mechanismen zu beginnen, die an Statin-induzierten SNA-Reduktionen beteiligt sind, die Technik der partiellen autospektralen Analyse verwenden, um die baroreflexunabhängige (d. h. zentrale) Komponente von SNA und die Anwendung von Nackendruck zu bewerten und Halsabsaugung, um die Baroreflex-abhängige Kontrolle von SNA zu beurteilen. Die Bedeutung der vorgeschlagenen Experimente liegt in dem Potenzial der Statintherapie, SNA bei Herzinsuffizienzpatienten zu reduzieren, wodurch eine neue therapeutische Strategie bereitgestellt wird, um auf den erhöhten sympathischen Ruheantrieb bei Herzinsuffizienz abzuzielen.

Die Studie wird ein randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-Studiendesign verwenden. Die Probanden kommen vor, während und nach der Verabreichung von entweder einem Placebo oder Simvastatin für einen Monat in einer therapeutischen Standarddosis von 40 mg pro Tag in das Forschungslabor. Die Probanden werden sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht, indem Blutproben zu Studienbeginn und nach 4 Wochen auf Marker für Leber-, Nieren- oder Muskelschäden untersucht werden. Wenn das Ansprechen des Probanden auf eine einmonatige Simvastatin-Therapie minimal ist, so dass die Senkung des LDL-Cholesterins weniger als 25 % beträgt, werden wir ihn bitten, an einer weiteren 2-wöchigen Simvastatin-Verabreichung mit einer Dosierung von 80 mg pro Tag teilzunehmen. Während der Grundlinie, des Besuchs in 4 Wochen und während des zusätzlichen Besuchs (falls erforderlich) werden die Probanden den folgenden experimentellen Messungen und Verfahren unterzogen, die ungefähr vier Stunden dauern. Alle Messungen und Verfahren werden vom Hauptforscher und geschultem Forschungspersonal durchgeführt.

Um alle für dieses Projekt erforderlichen Daten vollständig zu erhalten, würde es voraussichtlich 5 Jahre dauern. Dies basiert auf dem Ziel, zunächst zusätzliche Daten zu sammeln, um sie zu den vorläufigen Daten eines kürzlich eingereichten Stipendiums der American Heart Association (AHA) hinzuzufügen, und dann das Projekt für ein NIH-Stipendium einzureichen. Basierend auf Leistungsberechnungen und bisherigen Erfahrungen mit diesen experimentellen Maßnahmen werden etwa 30 Patienten mit Herzinsuffizienz benötigt, um den Einfluss von Statinen auf die Aktivität des Sympathikus zu bestimmen. Dies ermöglicht statistische Vergleiche und berücksichtigt die technischen Schwierigkeiten bei der Gewinnung von Aufnahmen des Sympathikusnervs in wiederholter Qualität bei demselben Patienten sowie die Datensammlung, die zur Bestimmung des potenziellen Beitrags baroreflexabhängiger und -unabhängiger Mechanismen erforderlich ist. Gesunde Kontrollpersonen, die in Bezug auf Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index, alles bekannte Faktoren, die den SNA im Ruhezustand beeinflussen, auf jeden Herzinsuffizienz-Patienten abgestimmt sind, werden ebenfalls untersucht. Diese Studien sind wichtig für den Vergleich, um festzustellen, ob diese Statin-induzierten SNA-Reduktionen spezifisch für Herzinsuffizienz oder ein allgemeiner Gesamteffekt der Statintherapie sind. Es wird erwartet, dass die Identifizierung von Patienten, die noch keine Statintherapie erhalten, einige Zeit in Anspruch nehmen kann, da diese Therapie in dieser Patientengruppe Standard ist. Wir haben Simvastatin für unsere Studien ausgewählt, weil dies das Statin der Wahl in den stimulationsinduzierten Herzinsuffizienz-Kaninchenstudien war, die eine Normalisierung der SNA im Ruhezustand nach Statintherapie berichteten. Wir gehen davon aus, dass zukünftige Studien, die die Wirksamkeit verschiedener Statine bei der Reduzierung von SNA, die Auswirkungen verschiedener Dosierungen und verschiedene Behandlungsdauern identifizieren, gerechtfertigt sein werden.