Mirare all'iperattività simpatica nei pazienti con insufficienza cardiaca con statine

L'insufficienza cardiaca (HF) è una delle principali cause di morbilità e mortalità negli Stati Uniti con l'incidenza e la prevalenza della malattia in continuo aumento. Un sistema nervoso simpatico iperattivo è diventato una caratteristica distintiva dello scompenso cardiaco. Sebbene l'attivazione simpatica sia inizialmente benefica per mantenere la gittata cardiaca, la pressione sanguigna e la perfusione agli organi vitali, a lungo termine diventa deleteria contribuendo al peggioramento dell'insufficienza cardiaca e alla morte cardiaca improvvisa. In effetti, recenti scoperte nei pazienti con scompenso cardiaco suggeriscono che l'iperattività simpatica non è solo un indicatore di prognosi infausta, ma gioca un ruolo causale nello sviluppo della malattia. Pertanto, il sistema nervoso simpatico costituisce un presunto bersaglio farmacologico nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Tuttavia, nonostante la gestione medica aggressiva, comprese le strategie anti-adrenergiche convenzionali, è stato dimostrato che l'attività del nervo simpatico (SNA) rimane anormalmente elevata nei pazienti con scompenso cardiaco e i miglioramenti nella sopravvivenza sono stati limitati. Pertanto, sono giustificate altre strategie di trattamento che includono la riduzione dell'SNA e le sue conseguenze deleterie. Recenti risultati di studi clinici indicano che gli inibitori del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A reduttasi (statine) migliorano la sopravvivenza indipendentemente dall'abbassamento del colesterolo portando in primo piano gli effetti pleiotropici (cioè indipendenti dal colesterolo) delle statine. Un importante effetto pleiotropico recentemente riportato nell'HF sperimentale, che deve ancora essere testato direttamente nell'HF umano, è la capacità delle statine di ridurre il deflusso simpatico a riposo. Diversi studi su conigli HF indotti da stimolazione hanno dimostrato che le statine normalizzano l'eccessiva attivazione simpatica nello stato HF. Pertanto, l'obiettivo di questa proposta è determinare se questi risultati nell'HF sperimentale possono essere tradotti nel contesto clinico dell'HF umano. La nostra ipotesi centrale è che le statine riducano l'iperattività simpatica nei pazienti con scompenso cardiaco. Per testare questa ipotesi misureremo direttamente l'SNA muscolare prima e dopo un mese di terapia con statine. Inoltre, per iniziare a chiarire i potenziali meccanismi coinvolti nelle riduzioni indotte dalle statine nell'SNA, utilizzeremo la tecnica dell'analisi autospettrale parziale per valutare la componente baroriflessa-indipendente (cioè centrale) dell'SNA e l'applicazione della pressione del collo e aspirazione del collo per valutare il controllo baroriflesso-dipendente di SNA. Il significato degli esperimenti proposti è il potenziale della terapia con statine per ridurre l'SNA nei pazienti con scompenso cardiaco fornendo una nuova strategia terapeutica per mirare all'accresciuta spinta simpatica a riposo presente nell'insufficienza cardiaca.

Lo studio utilizzerà un disegno di studio incrociato randomizzato controllato con placebo. I soggetti verranno al laboratorio di ricerca prima, durante e dopo la somministrazione di un placebo o Simvastatina per un mese a un dosaggio terapeutico standard di 40 mg al giorno. I soggetti saranno attentamente monitorati per eventuali effetti avversi esaminando campioni di sangue al basale e 4 settimane per marcatori di danno epatico, renale o muscolare. Se le risposte del soggetto a un mese di terapia con simvastatina sono minime, tali che la diminuzione del colesterolo LDL è inferiore al 25%, chiederemo loro di partecipare a ulteriori 2 settimane di somministrazione di simvastatina alla dose di 80 mg al giorno. Durante la linea di base, la visita a 4 settimane e durante la visita aggiuntiva (se necessario) i soggetti saranno sottoposti alle seguenti misurazioni e procedure sperimentali, che richiederanno circa quattro ore. Tutte le misurazioni e le procedure saranno eseguite dal ricercatore principale e da personale di ricerca addestrato.

Per ottenere completamente tutti i dati necessari per questo progetto, ci vorrebbero 5 anni. Questo si basa sull'obiettivo di raccogliere inizialmente dati aggiuntivi da aggiungere ai dati preliminari di una recente presentazione di una sovvenzione dell'American Heart Association (AHA) e quindi presentare il progetto per una sovvenzione NIH. Sulla base dei calcoli di potenza e dell'esperienza precedente utilizzando queste misure sperimentali, ci vorranno circa 30 pazienti con insufficienza cardiaca per determinare l'influenza delle statine sull'attività del nervo simpatico. Ciò consentirà confronti statistici e tiene conto delle difficoltà tecniche di ottenere registrazioni nervose simpatiche di qualità ripetuta nello stesso paziente, nonché la raccolta di dati necessaria per determinare il potenziale contributo dei meccanismi baroriflesso-dipendenti e indipendenti. Saranno inoltre studiati soggetti sani di controllo abbinati a ciascun paziente con scompenso cardiaco per età, sesso e indice di massa corporea, che sono tutti fattori noti che influenzano l'SNA a riposo. Questi studi sono importanti per il confronto per determinare se queste riduzioni indotte dalle statine nell'SNA specifico per lo scompenso cardiaco o un effetto generale generale della terapia con statine. Si prevede che l'identificazione dei pazienti che non sono già in terapia con statine potrebbe richiedere del tempo poiché questa terapia è standard in questo gruppo di pazienti. Abbiamo scelto la simvastatina per i nostri studi perché questa era la statina scelta negli studi sui conigli con scompenso cardiaco indotto da stimolazione che hanno riportato una normalizzazione dell'SNA a riposo dopo la terapia con statine. Prevediamo che saranno giustificati studi futuri che identificheranno l'efficacia di diverse statine nel ridurre l'SNA, l'impatto di diversi dosaggi e diverse durate del trattamento.