Dirigirse a la hiperactividad simpática en pacientes con insuficiencia cardíaca con estatinas

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos, con una incidencia y prevalencia de la enfermedad en continuo aumento. Un sistema nervioso simpático hiperactivo se ha convertido en una característica distintiva de la IC. Aunque la activación simpática es inicialmente beneficiosa para mantener el gasto cardíaco, la presión arterial y la perfusión de los órganos vitales, a largo plazo se vuelve perjudicial y contribuye al empeoramiento de la IC y la muerte súbita cardíaca. De hecho, hallazgos recientes en pacientes con IC sugieren que la hiperactividad simpática no es solo un marcador de mal pronóstico, sino que desempeña un papel causal en el desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, el sistema nervioso simpático constituye un supuesto objetivo farmacológico en el tratamiento de la IC. Sin embargo, a pesar del manejo médico agresivo, incluidas las estrategias antiadrenérgicas convencionales, se ha demostrado que la actividad nerviosa simpática (SNA) permanece anormalmente alta en pacientes con insuficiencia cardíaca y las mejoras en la supervivencia han sido limitadas. Por lo tanto, se justifican otras estrategias de tratamiento que incluyen la reducción del SNA y sus consecuencias perjudiciales. Hallazgos recientes de ensayos clínicos indican que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa (estatinas) mejoran la supervivencia independientemente de la reducción del colesterol, lo que pone de relieve los efectos pleiotrópicos (es decir, independientes del colesterol) de las estatinas. Un importante efecto pleiotrópico informado recientemente en la IC experimental, que aún no se ha probado directamente en la IC humana, es la capacidad de las estatinas para reducir el flujo de salida simpático en reposo. Varios estudios en conejos con IC inducida por marcapasos han demostrado que las estatinas normalizan la activación simpática excesiva en el estado de IC. Por lo tanto, el objetivo de esta propuesta es determinar si estos hallazgos en la IC experimental se pueden trasladar al entorno clínico de la IC humana. Nuestra hipótesis central es que las estatinas reducen la hiperactividad simpática en pacientes con IC. Para probar esta hipótesis, mediremos directamente el SNA muscular antes y después de un mes de terapia con estatinas. Además, para comenzar a dilucidar los mecanismos potenciales implicados en las reducciones del SNA inducidas por las estatinas, utilizaremos la técnica de análisis autoespectral parcial para evaluar el componente independiente del barorreflejo (es decir, central) del SNA y la aplicación de presión en el cuello. y succión del cuello para evaluar el control dependiente del barorreflejo del SNA. La importancia de los experimentos propuestos es el potencial de la terapia con estatinas para reducir el SNA en pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que proporciona una nueva estrategia terapéutica para abordar el aumento del impulso simpático en reposo presente en la insuficiencia cardíaca.

El estudio utilizará un diseño de estudio aleatorio cruzado controlado con placebo. Los sujetos acudirán al laboratorio de investigación antes, durante y después de la administración de un placebo o Simvastatin durante un mes a una dosis terapéutica estándar de 40 mg por día. Los sujetos serán monitoreados cuidadosamente para detectar cualquier efecto adverso mediante el examen de muestras de sangre al inicio y 4 semanas para detectar marcadores de daño hepático, renal o muscular. Si las respuestas del sujeto a un mes de tratamiento con simvastatina son mínimas, de modo que la disminución del colesterol LDL es inferior al 25 %, le pediremos que participe en 2 semanas adicionales de administración de simvastatina a una dosis de 80 mg por día. Durante la línea de base, la visita a las 4 semanas y durante la visita adicional (si es necesario), los sujetos se someterán a las siguientes medidas y procedimientos experimentales, que durarán aproximadamente cuatro horas. Todas las mediciones y procedimientos serán realizados por el investigador principal y personal de investigación capacitado.

Para obtener completamente todos los datos necesarios para este proyecto, se esperaría que tomara 5 años. Esto se basa en el objetivo de recopilar inicialmente datos adicionales para agregar a los datos preliminares de una solicitud de subvención reciente de la American Heart Association (AHA) y luego presentar el proyecto para una subvención de los NIH. Según los cálculos de potencia y la experiencia previa con el uso de estas medidas experimentales, se necesitarán aproximadamente 30 pacientes con insuficiencia cardíaca para determinar la influencia de las estatinas en la actividad nerviosa simpática. Esto permitirá comparaciones estadísticas y tendrá en cuenta las dificultades técnicas de obtener registros nerviosos simpáticos de calidad repetida en el mismo paciente, así como la recopilación de datos necesaria para determinar la contribución potencial de los mecanismos dependientes e independientes del barorreflejo. También se estudiarán sujetos de control sanos emparejados con cada paciente con IC por edad, sexo e índice de masa corporal, todos los cuales son factores conocidos que influyen en el SNA en reposo. Estos estudios son importantes para la comparación para determinar si estas reducciones inducidas por estatinas en el SNA específico de la insuficiencia cardíaca o un efecto general general de la terapia con estatinas. Se prevé que la identificación de los pacientes que aún no reciben tratamiento con estatinas puede llevar algún tiempo, ya que este tratamiento es estándar en este grupo de pacientes. Elegimos Simvastatin para nuestros estudios porque fue la estatina de elección en los estudios de conejos con IC inducida por marcapasos que informaron una normalización del SNA en reposo después de la terapia con estatinas. Anticipamos que se justificarán los estudios futuros que identifiquen la eficacia de las diferentes estatinas en la reducción del SNA, el impacto de las diferentes dosis y las diferentes duraciones del tratamiento.