遺伝子バリアントの特発性尿路結石症への寄与を評価するパイロット研究

腎結石症は、米国では約 10 人に 1 人の割合で発生し、過去 30 年間に有病率が増加しています (参照: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391)。 再発は一般的です - これらの患者の 50% 以上に発生し、その多くは外科的介入を必要とします。 腎臓結石の治療には、年間推定 50 億ドルから 60 億ドルが費やされています。 腎臓結石の症状には、脇腹の痛み、血尿、吐き気や嘔吐などがあります。 かなりの罹患率とコストに関連する急性発作を超えて、最近の報告では、腎結石形成と、高血圧、慢性腎臓病、末期腎疾患、および心筋梗塞の発症リスクの増加との関連が特定されています。 したがって、腎結石症は社会経済に影響を与えるだけでなく、より広範な公衆衛生への影響ももたらします。 遺伝的リスク要因と環境的リスク要因の両方が腎結石症に関連しており、腎臓結石を呈する患者の約 40% には、結石形成者でもある親戚が少なくとも 1 人います。 単一遺伝子型の腎結石の原因となる遺伝子変異は、明確に定義されています。 しかし、これらの単一遺伝子変異の頻度と、疾患の素因としてのそれらの存在は、特発性結石形成集団内ではよくわかっていません。

私たちは最近、原発性高酸素血症 III 型の発症に関連する遺伝子である HOGA1 のヘテロ接合変異が、特発性結石形成集団内に存在し、対応する対照には存在しないことを特定しました。 これらの発見は、これらの変異の存在が、これらの患者における腎結石形成のリスク増加を示している可能性があることを示唆しています。 したがって、次のことを提案します。目的 1: HOGA1 の遺伝的変異が特発性シュウ酸カルシウム結石形成の素因であることを定義するために、以前の研究を検証および拡張します。 目的 2: リスクの遺伝学を決定するための腎臓結石形成に関与する遺伝子の突然変異分析。 これらの臨床研究は、特発性結石形成集団内の単一遺伝子型の腎結石に関連する既知の遺伝的変異の頻度を特定し、それらの存在をリスクの高まりと関連付けます。 患者のゲノム DNA、血液、臨床データ、およびリスク データは、Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry から入手できます。 ゲノム DNA および RNA は、HOGA1 内の変異について評価され、統計分析を通じて評価され、リスクの環境要因と比較される疾患の素因としてのそれらの重要性が評価されます。 対照患者サンプルでも評価が行われ、これらの変異が特発性腎結石形成リスクに特異的であることを特定します。 さらに、AGXT、GRHPR、HOGA1、CLCN5、OCRL1、SLC3A1、SLC7A9、および APRT 内の遺伝子バリアントを、特発性腎結石患者および対照患者集団における頻度について分析し、特発性疾患リスクの予測遺伝子マーカーとしての役割を決定します。

この提案された研究は、特発性腎結石形成の素因であり、疾患リスクを予測する遺伝的変異体を特定する可能性を秘めています。 これらの研究は、疾患介入および再発の的を絞った予防のための個別化された治療レジメンに関連しています。 さらに、特発性結石形成者の遺伝的変異に関して得られた知識は、特発性腎結石のリスクが高い患者の早期診断のための遺伝子検査の作成につながる可能性があります。

900 の特発性腎結石形成者と 900 の非腎結石形成対照が、HOGA1 遺伝子バリアントの評価のために検査されます。 Kidney Stone Registry によって提供される患者リソースと、フロリダの Mayo Clinic BioBank からの対照サンプルを使用することを提案します。 手短に言えば、腎臓結石レジストリの場合、腎臓結石を呈するすべての症例がレジストリに登録するよう招待されます。 登録された患者は、データの抽出、危険因子アンケートの完了、生体試料の収集 (血液と DNA)、および長期的なフォローアップのためにアプローチされます。 現時点では、毎年約 500 人の新規患者が登録されており、1500 人を超える表現型が特徴付けられた患者がレジストリに登録されています。 これらの研究では、特発性シュウ酸カルシウム結石形成者および対照からのサンプルと患者の病歴のみを利用します。 このアプリケーションの PI は、このレジストリの実行を監督します。 コントロールは、メイヨー クリニック バイオバンク (http://mayosearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/) にゲノム DNA サンプルを同意した患者から選択されます。 これらのコントロールは、症候性尿路結石症の否定的な個人歴があり、腎臓結石形成の家族歴がない患者として定義されます。 パーカー博士は、フロリダのメイヨー クリニック バイオバンクの運営を監督しています。 患者の記録と情報は、この提案で指名された PI、共同研究者、生物統計学者のみが利用できます。 表現型分析: 表現型データは、患者の医療記録から抽出されます。 すべての患者は、メイヨー クリニック治験審査委員会によって承認された研究プロトコルの下で、DNA 検査とレコード レビューにインフォームド コンセントを提供します。 危険因子データの収集：開業医による最初の訪問時に各患者に自記式のアンケートが提供され、付録に記載されています。 腎臓結石レジストリに登録することに同意し、この研究に含めることに同意した患者は、ケーススタディグループになります。 アンケートでは、家族歴、ライフスタイル、および腎結石形成の環境リスク要因に関する情報を提供するよう患者に求めます。 すべてのアンケートは、回答の完全性と正確性について研究コーディネーターによってレビューされます。