Пилотное исследование для оценки вклада генных вариантов в идиопатический уролитиаз

Нефролитиаз встречается примерно у 1 из 10 человек в Соединенных Штатах, при этом за последние три десятилетия отмечается рост распространенности (ссылка: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Рецидивы часты - встречаются более чем у 50% этих пациентов, многим из которых требуется хирургическое вмешательство. На лечение камней в почках тратится около 5-6 миллиардов долларов в год. Симптомы камней в почках включают боль в боку, кровь в моче, тошноту и рвоту. Помимо острых приступов, связанных со значительной заболеваемостью и затратами, в недавних сообщениях была выявлена ​​связь между образованием камней в почках и повышенным риском развития гипертонии, хронической болезни почек, терминальной стадии почечной недостаточности и инфаркта миокарда. Таким образом, нефролитиаз не только влияет на социально-экономическое положение, но и имеет более широкие последствия для общественного здравоохранения. Генетические и экологические факторы риска связаны с нефролитиазом: около 40% пациентов с камнями в почках имеют хотя бы одного родственника, который также является камнеобразующим. Генетические варианты, вызывающие моногенные формы нефролитиаза, хорошо известны. Однако частота этих моногенных мутаций и их присутствие в качестве предрасполагающих факторов заболевания плохо изучены среди пациентов с идиопатическим камнеобразованием.

Недавно мы определили, что гетерозиготные мутации HOGA1, гена, связанного с возникновением первичной гипероксулярии типа III, также присутствуют в популяции с идиопатическим камнеобразованием и отсутствуют в контрольной группе. Эти данные свидетельствуют о том, что наличие этих мутаций может свидетельствовать о повышенном риске образования камней в почках у этих пациентов. Поэтому мы предлагаем; Цель 1: подтвердить и расширить наши предыдущие исследования, чтобы определить, что генетические вариации HOGA1 являются предрасполагающим фактором для идиопатического образования кальций-оксалатных камней, и цель 2: мутационный анализ генов, участвующих в образовании камней в почках, для определения генетики риска. Эти клинические исследования определят частоту известных генетических вариантов, связанных с моногенными формами нефролитиаза в популяциях с идиопатическим камнеобразованием, и свяжут их присутствие с повышенным риском. Геномная ДНК пациента, кровь, клинические данные и данные о рисках доступны в реестре камней в почках клиники Майо во Флориде. Геномная ДНК и РНК будут оцениваться на наличие мутаций в HOGA1, а их значение как предрасполагающих факторов к заболеванию оценивается с помощью статистического анализа и сравнивается с факторами риска окружающей среды. Также будут проведены оценки в контрольных образцах пациентов, чтобы определить, что эти мутации специфичны для риска идиопатического образования камней в почках. Кроме того, генетические варианты в пределах AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 и APRT будут проанализированы на частоту у пациентов с идиопатическим нефролитиазом и в контрольных популяциях пациентов, чтобы определить их роль в качестве прогностических генетических маркеров риска идиопатического заболевания.

Это предлагаемое исследование может выявить генетические варианты, которые являются предрасполагающими факторами к идиопатическому образованию камней в почках и предсказывают риск заболевания. Эти исследования имеют отношение к персонализированным схемам лечения для лечения заболеваний и целенаправленной профилактики рецидивов. Кроме того, полученные знания о генетических вариантах идиопатического камнеобразования могут привести к созданию генетических тестов для ранней диагностики пациентов с повышенным риском идиопатического нефролитиаза.

Для оценки генетических вариантов HOGA1 будут исследованы 900 пациентов с идиопатическим образованием камней в почках и 900 контрольных пациентов без образования камней в почках. Мы предлагаем использовать ресурсы для пациентов, предоставленные Реестром камней в почках, и контрольные образцы из банка Mayo Clinic BioBank во Флориде. Вкратце, для Реестра камней в почках всем пациентам с камнями в почках предлагается зарегистрироваться в Реестре. К зарегистрированным пациентам обращаются для извлечения данных, заполнения анкеты по факторам риска, сбора биопроб (кровь и ДНК) и долгосрочного наблюдения. В настоящее время у нас есть более 1500 фенотипически хорошо охарактеризованных пациентов, зарегистрированных в реестре, и ежегодно регистрируется около 500 новых пациентов. Для этих исследований мы будем использовать только образцы и истории болезни пациентов с идиопатическим камнеобразованием из оксалата кальция и контрольной группы. PI этого приложения контролирует работу этого реестра. Контрольная группа будет выбрана из пациентов, которые предоставили образцы геномной ДНК в биобанк клиники Майо (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Эти контрольные группы определяются как пациенты с отрицательным личным анамнезом симптоматической мочекаменной болезни и отсутствием семейного анамнеза образования камней в почках. Доктор Паркер курирует работу биобанка Mayo Clinic во Флориде. Записи и информация о пациентах будут доступны только PI, соисследователю и специалисту по биостатистике, указанным в этой заявке. Фенотипический анализ: Данные о фенотипе будут извлечены из медицинских карт пациента. Все пациенты дают информированное согласие на тестирование ДНК и анализ записей в соответствии с протоколами исследований, утвержденными Институциональным наблюдательным советом клиники Майо. Сбор данных о факторах риска. Каждому пациенту при первом посещении практикующего врача предоставляется анкета для самостоятельного заполнения, которая представлена ​​в Приложении. Те пациенты, которые дали согласие на включение в Реестр камней в почках и согласились на включение в это исследование, будут нашей исследовательской группой. В анкете пациентов просят предоставить информацию, касающуюся семейного анамнеза, образа жизни и факторов риска окружающей среды для образования камней в почках. Все анкеты проверяются координатором исследования на предмет полноты и точности ответов.