Studio pilota per valutare il contributo delle varianti geniche all'urolitiasi idiopatica

La nefrolitiasi si verifica in circa 1 individuo su 10 negli Stati Uniti con una prevalenza crescente osservata negli ultimi tre decenni (rif: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). La recidiva è comune, si verifica in oltre il 50% di questi pazienti, molti dei quali richiedono un intervento chirurgico. Si stima che ogni anno vengano spesi 5-6 miliardi di dollari per il trattamento dei calcoli renali. I sintomi dei calcoli renali includono dolore al fianco, sangue nelle urine, nausea e vomito. Oltre agli attacchi acuti associati a notevole morbilità e costi, studi recenti hanno identificato un'associazione tra la formazione di calcoli renali e un aumentato rischio di sviluppo di ipertensione, malattia renale cronica, malattia renale allo stadio terminale e infarto del miocardio. Pertanto, la nefrolitiasi non ha solo un impatto socioeconomico, ma ha anche implicazioni più ampie per la salute pubblica. Fattori di rischio genetici e ambientali sono stati entrambi collegati alla nefrolitiasi con circa il 40% dei pazienti che presentano calcoli renali che hanno almeno un parente che è anche un formatore di calcoli. Le varianti genetiche che causano forme monogeniche di nefrolitiasi sono state ben definite. Tuttavia, la frequenza di queste mutazioni monogeniche e la loro presenza come fattori predisponenti della malattia è poco conosciuta all'interno della popolazione che forma i calcoli idiopatici.

Abbiamo recentemente identificato che le mutazioni eterozigoti di HOGA1, un gene associato all'insorgenza dell'iperossiularia primaria di tipo III, sono presenti anche all'interno della popolazione formante calcoli idiopatici e assenti nei controlli abbinati. Questi risultati suggeriscono che la presenza di queste mutazioni potrebbe essere indicativa di un aumentato rischio di formazione di calcoli renali in questi pazienti. Proponiamo quindi di; Obiettivo 1: convalidare ed espandere i nostri studi precedenti per definire che le variazioni genetiche di HOGA1 sono un fattore predisponente per la formazione di calcoli di ossalato di calcio idiopatico e Obiettivo 2: analisi mutazionale dei geni coinvolti nella formazione di calcoli renali per la determinazione della genetica del rischio. Questi studi clinici identificheranno la frequenza delle varianti genetiche note associate a forme monogeniche di nefrolitiasi all'interno delle popolazioni che formano calcoli idiopatici e assoceranno la loro presenza a un rischio elevato. Il DNA genomico del paziente, il sangue, i dati clinici ei dati sui rischi sono disponibili presso il registro dei calcoli renali della Mayo Clinic Florida. Il DNA e l'RNA genomici saranno valutati per le mutazioni all'interno di HOGA1 e il loro significato come fattori predisponenti per la malattia valutati attraverso analisi statistiche e confrontati con i fattori ambientali per il rischio. Le valutazioni saranno effettuate anche in campioni di pazienti di controllo, identificando che queste mutazioni sono specifiche per il rischio di formazione di calcoli renali idiopatici. Inoltre, le varianti genetiche all'interno di AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 e APRT saranno analizzate per la frequenza nei pazienti con nefrolitiasi idiopatica e controlleranno le popolazioni di pazienti per determinare il loro ruolo come marcatori genetici predittivi per il rischio di malattia idiopatica.

Questo studio proposto ha il potenziale per identificare le varianti genetiche che predispongono fattori alla formazione di calcoli renali idiopatici e sono predittive del rischio di malattia. Questi studi hanno rilevanza per i regimi terapeutici personalizzati per l'intervento sulla malattia e la prevenzione mirata delle recidive. Inoltre, le conoscenze acquisite relative alle varianti genetiche nei formatori di calcoli idiopatici possono portare alla creazione di test genetici per la diagnosi precoce di quei pazienti a più alto rischio di nefrolitiasi idiopatica.

Novecento formatori di calcoli renali idiopatici e 900 controlli non formanti calcoli renali saranno esaminati per la valutazione delle varianti genetiche HOGA1. Proponiamo di utilizzare le risorse per i pazienti fornite dal Kidney Stone Registry ei campioni di controllo della Mayo Clinic BioBank in Florida. In breve, per il Registro dei calcoli renali, tutti i casi che presentano calcoli renali sono invitati ad iscriversi al Registro. I pazienti arruolati vengono contattati per l'estrazione dei dati, il completamento del questionario sui fattori di rischio, la raccolta dei campioni biologici (sangue e DNA) e il follow-up a lungo termine. In questo momento abbiamo oltre 1500 pazienti fenotipicamente ben caratterizzati arruolati nel registro con circa 500 nuove iscrizioni di pazienti ogni anno. Per questi studi, utilizzeremo solo campioni e storie di pazienti da formatori di calcoli di ossalato di calcio idiopatico e controlli. Il PI di questa applicazione sovrintende all'esecuzione di questo registro. I controlli saranno selezionati da pazienti che hanno acconsentito a campioni di DNA genomico per la Mayo Clinic Biobank (//mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Questi controlli sono definiti come pazienti che hanno una storia personale negativa di urolitiasi sintomatica e nessuna storia familiare di formazione di calcoli renali. Il dottor Parker sovrintende alla gestione della Mayo Clinic BioBank in Florida. Le cartelle cliniche e le informazioni sui pazienti saranno disponibili solo per il PI, il co-ricercatore e il biostatistico nominato in questa proposta. Analisi fenotipica: i dati fenotipici saranno estratti dalle cartelle cliniche del paziente. Tutti i pazienti forniscono il consenso informato al test del DNA e alla revisione dei record secondo i protocolli di ricerca approvati dal Mayo Clinic Institutional Review Board. Raccolta dei dati sui fattori di rischio: un questionario autosomministrato viene fornito a ciascun paziente durante la visita iniziale da parte del medico, è fornito all'interno dell'Appendice. Quei pazienti che hanno acconsentito ad essere arruolati nel Registro dei calcoli renali e hanno acconsentito ad essere inclusi in questo studio saranno il nostro gruppo di studio dei casi. Il questionario richiede ai pazienti di fornire informazioni relative alla storia familiare, allo stile di vita e ai fattori di rischio ambientali per la formazione di calcoli renali. Tutti i questionari sono rivisti dal coordinatore dello studio per la completezza e l'accuratezza delle risposte.