Pilotstudie zur Bewertung des Beitrags von Genvarianten zur idiopathischen Urolithiasis

Nephrolithiasis tritt bei etwa 1 von 10 Personen in den Vereinigten Staaten auf, wobei in den letzten drei Jahrzehnten eine zunehmende Prävalenz festgestellt wurde (siehe: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Rezidive sind häufig – sie treten bei mehr als 50 % dieser Patienten auf, von denen viele einen chirurgischen Eingriff benötigen. Schätzungsweise 5-6 Milliarden Dollar werden jährlich für die Behandlung von Nierensteinen ausgegeben. Zu den Symptomen von Nierensteinen gehören Flankenschmerzen, Blut im Urin sowie Übelkeit und Erbrechen. Abgesehen von akuten Attacken, die mit erheblicher Morbidität und Kosten verbunden sind, haben jüngste Berichte einen Zusammenhang zwischen der Bildung von Nierensteinen und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Bluthochdruck, chronischer Nierenerkrankung, Nierenerkrankung im Endstadium und Myokardinfarkt identifiziert. Daher wirkt sich die Nephrolithiasis nicht nur auf die Sozioökonomie aus, sondern hat auch weitreichendere Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit. Sowohl genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren wurden mit Nephrolithiasis in Verbindung gebracht, wobei etwa 40 % der Patienten mit Nierensteinen mindestens einen Verwandten haben, der ebenfalls ein Steinbildner ist. Genetische Varianten, die ursächlich für monogene Formen der Nephrolithiasis sind, wurden gut definiert. Die Häufigkeit dieser monogenen Mutationen und ihr Vorhandensein als prädisponierende Faktoren für Krankheiten sind jedoch in der idiopathischen steinbildenden Population kaum bekannt.

Wir haben kürzlich festgestellt, dass heterozygote Mutationen von HOGA1, einem Gen, das mit dem Auftreten von primärer Hyperoxularia Typ III assoziiert ist, auch in der idiopathischen steinbildenden Population vorhanden sind und in gematchten Kontrollen fehlen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein dieser Mutationen ein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Nierensteinen bei diesen Patienten sein könnte. Wir schlagen daher vor; Ziel 1: Validierung und Erweiterung unserer früheren Studien, um zu definieren, dass genetische Variationen von HOGA1 ein prädisponierender Faktor für die idiopathische Kalziumoxalatsteinbildung sind, und Ziel 2: Mutationsanalyse von Genen, die an der Nierensteinbildung beteiligt sind, zur Bestimmung der Risikogenetik. Diese klinischen Studien werden die Häufigkeit bekannter genetischer Varianten identifizieren, die mit monogenen Formen der Nephrolithiasis in idiopathischen Steinbildungspopulationen assoziiert sind, und ihr Vorhandensein mit einem erhöhten Risiko in Verbindung bringen. Genomische Patienten-DNA, Blut, klinische Daten und Risikodaten sind im Nierensteinregister der Mayo Clinic Florida erhältlich. Genomische DNA und RNA werden auf Mutationen innerhalb von HOGA1 und ihre Bedeutung als prädisponierende Faktoren für Krankheiten durch statistische Analysen bewertet und mit Risikofaktoren aus der Umwelt verglichen. Es werden auch Untersuchungen an Kontrollpatientenproben durchgeführt, um festzustellen, dass diese Mutationen spezifisch für das Risiko einer idiopathischen Nierensteinbildung sind. Darüber hinaus werden genetische Varianten innerhalb von AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 und APRT auf ihre Häufigkeit bei Patienten mit idiopathischer Nephrolithiasis und Kontrollpatientengruppen analysiert, um ihre Rolle als prädiktive genetische Marker für das Risiko einer idiopathischen Erkrankung zu bestimmen.

Diese vorgeschlagene Studie hat das Potenzial, genetische Varianten zu identifizieren, die prädisponierende Faktoren für die idiopathische Nierensteinbildung sind und das Krankheitsrisiko vorhersagen. Diese Studien haben Relevanz für personalisierte Behandlungsschemata zur Krankheitsintervention und zur gezielten Prävention eines Wiederauftretens. Darüber hinaus können die gewonnenen Erkenntnisse über genetische Varianten bei idiopathischen Steinbildnern zur Entwicklung von Gentests zur Früherkennung von Patienten mit einem höheren Risiko für idiopathische Nephrolithiasis führen.

Neunhundert idiopathische Nierensteinbildner und 900 Kontrollpersonen, die keine Nierensteine ​​bilden, werden für die Bewertung genetischer Varianten von HOGA1 untersucht. Wir schlagen vor, die vom Nierensteinregister bereitgestellten Patientenressourcen und Kontrollproben der Mayo Clinic BioBank in Florida zu verwenden. Kurz gesagt, für das Nierensteinregister werden alle Fälle mit Nierensteinen eingeladen, sich in das Register einzutragen. Eingeschriebene Patienten werden zur Datenextraktion, zum Ausfüllen des Fragebogens zu Risikofaktoren, zur Entnahme von Bioproben (Blut und DNA) und zur Langzeitnachsorge kontaktiert. Derzeit haben wir über 1500 phänotypisch gut charakterisierte Patienten in das Register aufgenommen, wobei jedes Jahr etwa 500 neue Patienten aufgenommen werden. Für diese Studien werden wir nur Proben und Patientengeschichten von idiopathischen Calciumoxalat-Steinbildnern und Kontrollen verwenden. Der PI dieser Anwendung überwacht die Ausführung dieser Registrierung. Kontrollen werden aus Patienten ausgewählt, die der Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/) ihre Zustimmung zu genomischen DNA-Proben gegeben haben. Diese Kontrollen sind als Patienten definiert, die eine negative persönliche Vorgeschichte von symptomatischer Urolithiasis und keine Familiengeschichte von Nierensteinbildung haben. Dr. Parker beaufsichtigt den Betrieb der Mayo Clinic BioBank in Florida. Patientenakten und -informationen stehen nur dem in diesem Vorschlag genannten PI, Mitprüfer und Biostatistiker zur Verfügung. Phänotypische Analyse: Phänotypdaten werden aus den Krankenakten des Patienten extrahiert. Alle Patienten geben ihre informierte Zustimmung zu DNA-Tests und Aufzeichnungen gemäß den vom Mayo Clinic Institutional Review Board genehmigten Forschungsprotokollen. Erhebung von Risikofaktordaten: Jeder Patient erhält bei seinem ersten Besuch durch den Arzt einen selbst auszufüllenden Fragebogen, der im Anhang bereitgestellt wird. Diejenigen Patienten, die der Aufnahme in das Nierensteinregister und der Aufnahme in diese Studie zugestimmt haben, bilden unsere Fallstudiengruppe. Der Fragebogen fordert die Patienten auf, Informationen zur Familienanamnese, zum Lebensstil und zu umweltbedingten Risikofaktoren für die Bildung von Nierensteinen bereitzustellen. Alle Fragebögen werden vom Studienkoordinator auf Vollständigkeit und Richtigkeit der Antworten überprüft.