Badanie pilotażowe oceniające wkład wariantów genów w kamicę moczową idiopatyczną

Kamica nerkowa występuje u około 1 na 10 osób w Stanach Zjednoczonych, a jej częstość występowania wzrasta w ciągu ostatnich trzech dekad (ref.: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Nawroty są częste – występują u ponad 50% tych pacjentów, z których wielu wymaga interwencji chirurgicznej. Szacuje się, że na leczenie kamieni nerkowych wydaje się rocznie 5-6 miliardów dolarów. Objawy kamieni nerkowych obejmują ból w boku, krew w moczu oraz nudności i wymioty. Poza ostrymi atakami związanymi ze znaczną chorobowością i kosztami, ostatnie doniesienia wykazały związek między tworzeniem się kamieni nerkowych a zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia, przewlekłej choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek i zawału mięśnia sercowego. Dlatego kamica nerkowa nie tylko wpływa na socjoekonomię, ale ma również szersze implikacje dla zdrowia publicznego. Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka zostały powiązane z kamicą nerkową, przy czym około 40% pacjentów z kamicą nerkową ma co najmniej jednego krewnego, który również jest kamicą nerkową. Warianty genetyczne, które są przyczyną monogenowych postaci kamicy nerkowej, zostały dobrze zdefiniowane. Jednak częstość tych mutacji monogenowych i ich obecność jako czynników predysponujących do choroby jest słabo poznana w populacji idiopatycznej tworzącej kamienie.

Niedawno stwierdziliśmy, że heterozygotyczne mutacje HOGA1, genu, który jest związany z początkiem pierwotnej hiperoksularii typu III, są również obecne w populacji tworzącej kamienie idiopatyczne i nieobecne w dopasowanych kontrolach. Odkrycia te sugerują, że obecność tych mutacji może wskazywać na zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych u tych pacjentów. Dlatego proponujemy; Cel 1: Zweryfikuj i rozwiń nasze wcześniejsze badania, aby określić, że wariacje genetyczne HOGA1 są czynnikiem predysponującym do idiopatycznego tworzenia się kamieni szczawianowo-wapniowych, oraz Cel 2: Analiza mutacji genów zaangażowanych w tworzenie się kamieni nerkowych w celu określenia genetyki ryzyka. Te badania kliniczne pozwolą zidentyfikować częstość znanych wariantów genetycznych związanych z monogenowymi postaciami kamicy nerkowej w populacjach idiopatycznych tworzących kamienie i powiązać ich obecność ze zwiększonym ryzykiem. Genomowe DNA pacjenta, krew, dane kliniczne i dane dotyczące ryzyka są dostępne w rejestrze kamieni nerkowych Mayo Clinic na Florydzie. Genomowe DNA i RNA zostaną ocenione pod kątem mutacji w obrębie HOGA1 i ich znaczenia jako czynników predysponujących do choroby, ocenionych za pomocą analizy statystycznej i porównanych z czynnikami środowiskowymi ryzyka. Oceny zostaną również przeprowadzone w kontrolnych próbkach pacjentów, identyfikując, że te mutacje są specyficzne dla idiopatycznego ryzyka tworzenia się kamieni nerkowych. Ponadto warianty genetyczne w obrębie AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 i APRT zostaną przeanalizowane pod kątem częstości występowania u pacjentów z idiopatyczną kamicą nerkową i kontrolnych populacji pacjentów, aby określić ich rolę jako predykcyjnych markerów genetycznych ryzyka choroby idiopatycznej.

To proponowane badanie może potencjalnie zidentyfikować warianty genetyczne, które są czynnikami predysponującymi do idiopatycznego tworzenia się kamieni nerkowych i przewidują ryzyko choroby. Badania te mają znaczenie dla spersonalizowanych schematów leczenia w celu interwencji choroby i ukierunkowanego zapobiegania nawrotom. Ponadto zdobyta wiedza na temat wariantów genetycznych kamicy idiopatycznej może przyczynić się do stworzenia testów genetycznych umożliwiających wczesną diagnostykę pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia idiopatycznej kamicy nerkowej.

Dziewięćset idiopatycznych osób tworzących kamienie nerkowe i 900 kontroli tworzących kamienie inne niż nerkowe zostanie zbadanych w celu oceny wariantów genetycznych HOGA1. Proponujemy wykorzystanie zasobów pacjentów dostarczonych przez Rejestr Kamieni Nerkowych oraz próbek kontrolnych z Mayo Clinic BioBank na Florydzie. Krótko mówiąc, w Rejestrze kamieni nerkowych wszystkie przypadki zgłaszające się z kamieniami nerkowymi są proszone o zarejestrowanie się w Rejestrze. Zarejestrowani pacjenci są proszeni o zebranie danych, wypełnienie kwestionariusza dotyczącego czynników ryzyka, pobranie biopróbek (krwi i DNA) oraz długoterminową obserwację. W tej chwili mamy ponad 1500 dobrze scharakteryzowanych fenotypowo pacjentów zarejestrowanych w rejestrze z około 500 nowymi wpisami pacjentów każdego roku. Do tych badań wykorzystamy wyłącznie próbki i historie pacjentów z idiopatycznych formatorów kamieni szczawianu wapnia i kontroli. PI tej aplikacji nadzoruje działanie tego rejestru. Kontrole zostaną wybrane spośród pacjentów, którzy zgodzili się pobrać próbki genomowego DNA do Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Te kontrole definiuje się jako pacjentów, którzy mają negatywną osobistą historię objawowej kamicy moczowej i bez rodzinnej historii tworzenia się kamieni nerkowych. Dr Parker nadzoruje prowadzenie Mayo Clinic BioBank na Florydzie. Dane i informacje dotyczące pacjentów będą dostępne wyłącznie dla PI, współbadacza i biostatysty wymienionych w niniejszym wniosku. Analiza fenotypowa: Dane fenotypowe zostaną wyodrębnione z dokumentacji medycznej pacjenta. Wszyscy pacjenci wyrażają świadomą zgodę na badanie DNA i przegląd dokumentacji zgodnie z protokołami badawczymi zatwierdzonymi przez Mayo Clinic Institutional Review Board. Zbieranie danych o czynnikach ryzyka: Kwestionariusz do samodzielnego wypełniania jest dostarczany każdemu pacjentowi podczas pierwszej wizyty przez lekarza, znajduje się w Dodatku. Ci pacjenci, którzy wyrazili zgodę na wpisanie do rejestru kamieni nerkowych i zgodzili się na włączenie do tego badania, będą stanowić naszą grupę studium przypadku. Kwestionariusz wymaga od pacjentów podania informacji dotyczących wywiadu rodzinnego, stylu życia i środowiskowych czynników ryzyka tworzenia się kamieni nerkowych. Wszystkie kwestionariusze są weryfikowane przez koordynatora badania pod kątem kompletności i dokładności odpowiedzi.