Pilotstudie för att utvärdera bidraget av genvarianter till idiopatisk urolithiasis

Nephrolithiasis förekommer hos cirka 1 av 10 individer i USA med ökande prevalens noterad under de senaste tre decennierna (ref: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Återfall är vanligt - förekommer hos mer än 50 % av dessa patienter, av vilka många kräver kirurgisk ingrepp. Uppskattningsvis 5-6 miljarder dollar per år spenderas på behandling av njursten. Symtom på njursten inkluderar flanksmärta, blod i urinen och illamående och kräkningar. Utöver akuta attacker associerade med avsevärd sjuklighet och kostnad, har nyare rapporter identifierat ett samband mellan bildning av njursten och en ökad risk för utveckling av högt blodtryck, kronisk njursjukdom, njursjukdom i slutstadiet och hjärtinfarkt. Därför påverkar nefrolitiasis inte bara socioekonomin utan har också bredare folkhälsoimplikationer. Genetiska och miljömässiga riskfaktorer har båda kopplats till nefrolitiasis med cirka 40 % av patienterna som uppvisar njursten som har minst en släkting som också är en stenbildare. Genetiska varianter som orsakar monogena former av nefrolitiasis har definierats väl. Frekvensen av dessa monogena mutationer och deras närvaro som predisponerande sjukdomsfaktorer är dock dåligt förstått inom den idiopatiska stenbildande populationen.

Vi har nyligen identifierat att heterozygota mutationer av HOGA1, en gen som är associerad med uppkomsten av primär hyperoxularia typ III, också finns i den idiopatiska stenbildande populationen och saknas i matchade kontroller. Dessa fynd tyder på att närvaron av dessa mutationer kan tyda på en ökad risk för njurstensbildning hos dessa patienter. Vi föreslår därför att; Syfte 1: Validera och utöka våra tidigare studier för att definiera att genetiska variationer av HOGA1 är en predisponerande faktor för idiopatisk kalciumoxalatstenbildning, och Syfte 2: Mutationsanalys av gener involverade i njurstensbildning för bestämning av riskgenetik. Dessa kliniska studier kommer att identifiera frekvensen av kända genetiska varianter associerade med monogena former av nefrolithiasis inom idiopatiska stenbildande populationer och associera deras närvaro med ökad risk. Patientgenomiskt DNA, blod, kliniska data och riskdata finns tillgängliga från Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry. Genomiskt DNA och RNA kommer att utvärderas för mutationer inom HOGA1 och deras betydelse som predisponerande faktorer för sjukdom utvärderas genom statistisk analys och jämförs med miljöfaktorer för risk. Utvärderingar kommer också att göras i kontrollpatientprover som identifierar att dessa mutationer är specifika för risken för idiopatisk njurstensbildning. Dessutom kommer genetiska varianter inom AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 och APRT att analyseras för frekvens hos patienter med idiopatisk nefrolitiasis och kontrollera patientpopulationer för att bestämma deras roll som prediktiva genetiska markörer för risk för idiopatisk sjukdom.

Denna föreslagna studie har potential att identifiera genetiska varianter som är predisponerande faktorer för idiopatisk njurstensbildning och är förutsägande för sjukdomsrisk. Dessa studier har relevans för personliga behandlingsregimer för sjukdomsintervention och riktat förebyggande av återfall. Vidare kan den kunskap som erhållits om genetiska varianter av idiopatiska stenbildare leda till skapandet av genetiska tester för tidig diagnos av de patienter med högre risk för idiopatisk nefrolitiasis.

Niohundra idiopatiska njurstensbildare och 900 icke-njurstensbildande kontroller kommer att undersökas för utvärdering av HOGA1 genetiska varianter. Vi föreslår att man använder patientresurserna från njurstensregistret och kontrollprover från Mayo Clinic BioBank i Florida. Kortfattat, för njurstensregistret uppmanas alla fall med njursten att registrera sig i registret. Inskrivna patienter kontaktas för dataabstraktion, ifyllande av frågeformulär för riskfaktorer, insamling av bioprov (blod och DNA) och långtidsuppföljning. För närvarande har vi över 1500 fenotypiskt välkaraktäriserade patienter inskrivna i registret med cirka 500 nya patientinskrivningar varje år. För dessa studier kommer vi endast att använda prover och patienthistorik från idiopatiska kalciumoxalatstenbildare och kontroller. PI:n för denna applikation övervakar driften av detta register. Kontroller kommer att väljas från patienter som har godkänt genomiska DNA-prover till Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Dessa kontroller definieras som patienter som har en negativ personlig historia av symptomatisk urolithiasis och ingen familjehistoria av njurstensbildning. Dr. Parker övervakar driften av Mayo Clinic BioBank i Florida. Patientjournaler och information kommer endast att vara tillgängliga för PI, medutredare och biostatistiker som nämns i detta förslag. Fenotypisk analys: Fenotypdata kommer att extraheras från patientens journaler. Alla patienter ger informerat samtycke till DNA-testning och journalgranskning enligt forskningsprotokoll som godkänts av Mayo Clinic Institutional Review Board. Riskfaktordatainsamling: Ett självadministrativt frågeformulär tillhandahålls till varje patient vid deras första besök av läkaren, vilket finns i bilagan. De patienter som har samtyckt till att bli inskrivna i njurstensregistret och samtyckt till att inkluderas i denna studie kommer att vara vår fallstudiegrupp. Enkäten uppmanar patienter att ge information om familjehistoria, livsstil och miljöriskfaktorer för njurstensbildning. Alla frågeformulär granskas av studiekoordinatorn för fullständighet och riktighet av svaren.