Pilotní studie k vyhodnocení příspěvku genových variant k idiopatické urolitiáze

Nefrolitiáza se vyskytuje přibližně u 1 z 10 jedinců ve Spojených státech s rostoucí prevalencí zaznamenanou v posledních třech desetiletích (viz Worcester E, Coe F. Nefrolitiáza. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Recidiva je častá – vyskytuje se u více než 50 % těchto pacientů, z nichž mnozí vyžadují chirurgický zákrok. Odhaduje se, že na léčbu ledvinových kamenů se ročně utratí 5-6 miliard dolarů. Mezi příznaky ledvinových kamenů patří bolest v boku, krev v moči a nevolnost a zvracení. Kromě akutních záchvatů spojených se značnou morbiditou a náklady odhalily nedávné zprávy souvislost mezi tvorbou ledvinových kamenů a zvýšeným rizikem rozvoje hypertenze, chronického onemocnění ledvin, terminálního onemocnění ledvin a infarktu myokardu. Proto nefrolitiáza ovlivňuje nejen socioekonomické aspekty, ale má také širší dopady na veřejné zdraví. Genetické i environmentální rizikové faktory jsou spojovány s nefrolitiázou, přičemž asi 40 % pacientů s ledvinovými kameny má alespoň jednoho příbuzného, ​​který je také původcem kamenů. Genetické varianty, které jsou příčinou monogenních forem nefrolitiázy, byly dobře definovány. Frekvence těchto monogenních mutací a jejich přítomnost jako predisponujících faktorů onemocnění je však v populaci idiopatických kamenotvorných nedostatečně pochopena.

Nedávno jsme zjistili, že heterozygotní mutace HOGA1, genu, který je spojen s nástupem primární hyperoxularie typu III, jsou také přítomny v populaci idiopatických kamenů a chybí u odpovídajících kontrol. Tato zjištění naznačují, že přítomnost těchto mutací by mohla naznačovat zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů u těchto pacientů. Proto navrhujeme; Cíl 1: Ověřit a rozšířit naše předchozí studie, abychom definovali, že genetické variace HOGA1 jsou predisponujícím faktorem pro tvorbu idiopatických kalcium-oxalátových kamenů a Cíl 2: Mutační analýza genů zapojených do tvorby ledvinových kamenů pro určení genetiky rizika. Tyto klinické studie identifikují frekvenci známých genetických variant spojených s monogenními formami nefrolitiázy v populacích idiopatických kamenotvorných a spojí jejich přítomnost se zvýšeným rizikem. Genomová DNA pacienta, krev, klinická data a údaje o rizicích jsou k dispozici v Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry. Genomová DNA a RNA budou hodnoceny z hlediska mutací v rámci HOGA1 a jejich význam jako predisponujících faktorů onemocnění bude hodnocen statistickou analýzou a porovnán s rizikovými faktory prostředí. Vyhodnocení bude také provedeno v kontrolních vzorcích pacientů, přičemž se zjistí, že tyto mutace jsou specifické pro riziko tvorby idiopatických ledvinových kamenů. Dále budou genetické varianty v rámci AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 a APRT analyzovány na frekvenci u pacientů s idiopatickou nefrolitiázou a kontrolní populace pacientů, aby se určila jejich role jako prediktivních genetických markerů pro riziko idiopatických onemocnění.

Tato navrhovaná studie má potenciál identifikovat genetické varianty, které jsou predisponujícími faktory pro tvorbu idiopatických ledvinových kamenů a předpovídají riziko onemocnění. Tyto studie mají význam pro personalizované léčebné režimy pro intervenci onemocnění a cílenou prevenci recidivy. Kromě toho získané poznatky o genetických variantách u idiopatických kamenotvorných látek mohou vést k vytvoření genetických testů pro časnou diagnostiku pacientů s vyšším rizikem idiopatické nefrolitiázy.

Pro hodnocení genetických variant HOGA1 bude vyšetřeno devět set idiopatických původců ledvinových kamenů a 900 kontrol netvořících ledvinové kameny. Navrhujeme využít zdroje pacientů poskytované Registrem ledvinových kamenů a kontrolní vzorky z Mayo Clinic BioBank na Floridě. Stručně řečeno, pro Registr ledvinových kamenů jsou všechny případy s ledvinovými kameny vyzvány, aby se zapsaly do registru. Zařazení pacienti jsou osloveni za účelem odběru dat, vyplnění dotazníku o rizikovém faktoru, odběru biovzorku (krev a DNA) a dlouhodobého sledování. V současné době máme v registru více než 1500 fenotypově dobře charakterizovaných pacientů s přibližně 500 novými pacienty zapsanými každý rok. Pro tyto studie použijeme pouze vzorky a anamnézu pacientů z idiopatických kalcium oxalátových konkrementů a kontrol. PI této aplikace dohlíží na běh tohoto registru. Kontroly budou vybrány z pacientů, kteří souhlasili se vzorky genomové DNA pro Biobanku Mayo Clinic (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Tyto kontroly jsou definovány jako pacienti, kteří mají negativní osobní anamnézu symptomatické urolitiázy a žádnou rodinnou anamnézu tvorby ledvinových kamenů. Dr. Parker dohlíží na chod Mayo Clinic BioBank na Floridě. Záznamy a informace o pacientech budou dostupné pouze PI, spoluřešiteli a biostatistikovi jmenovaní v tomto návrhu. Fenotypová analýza: Údaje o fenotypu budou extrahovány ze zdravotních záznamů pacienta. Všichni pacienti poskytnou informovaný souhlas s testováním DNA a přezkoumáním záznamů podle výzkumných protokolů schválených Institutional Review Board Mayo Clinic. Sběr dat o rizikovém faktoru: Samostatně podávaný dotazník je poskytnut každému pacientovi při jeho první návštěvě lékařem, který je součástí přílohy. Ti pacienti, kteří souhlasili se zařazením do registru ledvinových kamenů a souhlasili se zařazením do této studie, budou naší skupinou případové studie. Dotazník žádá pacienty, aby poskytli informace týkající se rodinné anamnézy, životního stylu a environmentálních rizikových faktorů pro tvorbu ledvinových kamenů. Všechny dotazníky jsou zkontrolovány koordinátorem studie z hlediska úplnosti a přesnosti odpovědí.