Pilottitutkimus geenimuunnelmien osuuden arvioimiseksi idiopaattiseen virtsakivitautiin

Munuaiskiviä esiintyy noin yhdellä 10:stä henkilöstä Yhdysvalloissa, ja sen esiintyvyys on lisääntynyt viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana (viite: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). Uusiutuminen on yleistä – sitä esiintyy yli 50 %:lla näistä potilaista, joista monet vaativat kirurgista toimenpiteitä. Arviolta 5-6 miljardia dollaria vuodessa käytetään munuaiskivien hoitoon. Munuaiskivien oireita ovat kylkikipu, verta virtsassa sekä pahoinvointi ja oksentelu. Akuuttien kohtausten lisäksi, joihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja kustannuksia, viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet yhteyden munuaiskivien muodostumisen ja kohonneen verenpainetaudin, kroonisen munuaissairauden, loppuvaiheen munuaissairauden ja sydäninfarktin kehittymisen välillä. Siksi munuaiskivitauti ei vaikuta vain sosioekonomiaan, vaan sillä on myös laajempia kansanterveydellisiä vaikutuksia. Geneettiset ja ympäristöriskitekijät on yhdistetty munuaiskivitautiin, sillä noin 40 %:lla munuaiskiviä sairastavista potilaista on vähintään yksi sukulainen, joka on myös kivenmuodostaja. Geneettiset variantit, jotka aiheuttavat munuaiskivitaudin monogeenisiä muotoja, on määritelty hyvin. Kuitenkin näiden monogeenisten mutaatioiden esiintymistiheys ja niiden esiintyminen taudin altistavina tekijöinä on huonosti ymmärretty idiopaattisen kiven muodostavan populaation sisällä.

Havaitsimme äskettäin, että HOGA1:n, geenin, joka liittyy primaarisen hyperoksularian tyypin III puhkeamiseen, heterotsygoottisia mutaatioita esiintyy myös idiopaattisessa kiveä muodostavassa populaatiossa, ja niitä ei esiinny vastaavissa kontrolleissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että näiden mutaatioiden esiintyminen saattaa olla osoitus lisääntyneestä munuaiskivien muodostumisriskistä näillä potilailla. Siksi ehdotamme; Tavoite 1: Vahvista ja laajenna aiempia tutkimuksiamme määrittääksemme, että HOGA1:n geneettiset muunnelmat ovat altistava tekijä idiopaattiselle kalsiumoksalaattikiven muodostumiselle, ja Tavoite 2: Munuaiskivien muodostumiseen osallistuvien geenien mutaatioanalyysi riskigenetiikan määrittämiseksi. Nämä kliiniset tutkimukset tunnistavat tunnettujen geneettisten muunnelmien esiintymistiheyden, jotka liittyvät munuaiskivitaudin monogeenisiin muotoihin idiopaattisissa kiviä muodostavissa populaatioissa, ja yhdistävät niiden esiintymisen kohonneeseen riskiin. Potilaan genominen DNA, veri, kliiniset tiedot ja riskitiedot ovat saatavilla Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registrysta. Genomisesta DNA:sta ja RNA:sta arvioidaan HOGA1:n sisältämät mutaatiot ja niiden merkitys taudille altistavina tekijöinä, jotka arvioidaan tilastollisen analyysin avulla ja verrataan ympäristötekijöihin riskin suhteen. Arvioinnit suoritetaan myös kontrollipotilasnäytteissä, joilla todetaan, että nämä mutaatiot ovat spesifisiä idiopaattisen munuaiskivien muodostumisriskille. Lisäksi AGXT:n, GRHPR:n, HOGA1:n, CLCN5:n, OCRL1:n, SLC3A1:n, SLC7A9:n ja APRT:n sisältämien geneettisten varianttien esiintymistiheys analysoidaan idiopaattisen nefrolitoosipotilaiden ja kontrollipotilaiden osalta niiden roolin määrittämiseksi idiopaattisen sairauden riskin ennustavina geneettisinä markkereina.

Tällä ehdotetulla tutkimuksella on potentiaalia tunnistaa geneettisiä variantteja, jotka altistavat idiopaattisen munuaiskivien muodostumisen ja ennustavat sairauden riskiä. Näillä tutkimuksilla on merkitystä yksilöllisille hoito-ohjelmille sairauksien interventioon ja kohdennettuun uusiutumisen ehkäisyyn. Lisäksi saadut tiedot idiopaattisten kivenmuodostajien geneettisistä muunnelmista voivat johtaa geneettisten testien luomiseen niiden potilaiden varhaiseen diagnosointiin, joilla on suurempi idiopaattisen nefrolitaasin riski.

HOGA1:n geneettisten varianttien arviointia varten tutkitaan yhdeksänsataa idiopaattista munuaiskiven muodostajaa ja 900 ei-munuaiskiviä muodostavaa kontrollia. Suosittelemme käyttämään munuaiskivirekisterin tarjoamia potilasresursseja ja kontrollinäytteitä Mayo Clinic BioBankista Floridasta. Lyhyesti sanottuna, munuaiskivirekisteriin kaikki munuaiskiviä esiintyvät tapaukset pyydetään ilmoittautumaan rekisteriin. Ilmoittautuneita potilaita lähestytään tietojen ottamista, riskitekijäkyselyn täyttämistä, bionäytteiden keräämistä (veri ja DNA) ja pitkäaikaista seurantaa varten. Tällä hetkellä meillä on yli 1500 fenotyyppisesti hyvin karakterisoitunutta potilasta rekisterissä ja noin 500 uutta potilasta vuosittain. Näissä tutkimuksissa käytämme vain näytteitä ja potilashistoriaa idiopaattisista kalsiumoksalaattikivenmuodostajista ja kontrolleista. Tämän sovelluksen PI valvoo tämän rekisterin toimintaa. Kontrollit valitaan potilaista, jotka ovat antaneet suostumuksensa genomisia DNA-näytteitä Mayo Clinic Biobankille (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Nämä kontrollit määritellään potilaiksi, joilla on negatiivinen henkilökohtainen oireinen virtsakivitauti ja joilla ei ole suvussa munuaiskivien muodostumista. Tri Parker valvoo Mayo Clinic Biobankin toimintaa Floridassa. Potilastiedot ja tiedot ovat vain tässä ehdotuksessa mainitun PI:n, yhteistutkijan ja biostatistikon saatavilla. Fenotyyppianalyysi: Fenotyyppitiedot poimitaan potilaan lääketieteellisistä tiedoista. Kaikki potilaat antavat tietoisen suostumuksen DNA-testaukseen ja tietueiden tarkistamiseen Mayo Clinic Institutional Review Boardin hyväksymien tutkimuspöytäkirjojen mukaisesti. Riskitekijätiedon kerääminen: Jokaiselle potilaalle toimitetaan itse laadittava kyselylomake hänen ensimmäisellä käynnillään lääkäriltä, ​​joka on liitteessä. Tapaustutkimusryhmäämme ovat ne potilaat, jotka ovat suostuneet ilmoittautumaan munuaiskivirekisteriin ja osallistumaan tähän tutkimukseen. Kyselylomakkeessa potilaita pyydetään antamaan tietoa sukuhistoriasta, elämäntavoista ja ympäristön riskitekijöistä munuaiskivien muodostumiselle. Tutkimuskoordinaattori tarkistaa kaikki kyselylomakkeet vastausten täydellisyyden ja tarkkuuden osalta.