Pilotundersøgelse til evaluering af bidraget af genvarianter til idiopatisk urolithiasis

Nephrolithiasis forekommer hos ca. 1 ud af 10 individer i USA med stigende forekomst noteret over de sidste tre årtier (ref: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Practice 35 (2008) 369-391). Recidiv er almindeligt - forekommer hos mere end 50 % af disse patienter, hvoraf mange kræver kirurgisk indgreb. Der bruges anslået 5-6 milliarder dollars om året på behandling af nyresten. Symptomer på nyresten omfatter flankesmerter, blod i urinen og kvalme og opkastning. Ud over akutte angreb forbundet med betydelig morbiditet og omkostninger, har nyere rapporter identificeret en sammenhæng mellem dannelse af nyresten og en øget risiko for udvikling af hypertension, kronisk nyresygdom, nyresygdom i slutstadiet og myokardieinfarkt. Derfor påvirker nefrolithiasis ikke kun socioøkonomien, men har også bredere konsekvenser for folkesundheden. Genetiske og miljømæssige risikofaktorer er begge blevet forbundet med nefrolithiasis, hvor omkring 40 % af patienterne, der præsenterer sig med nyresten, har mindst én slægtning, som også er en stendanner. Genetiske varianter, der er årsag til monogene former for nefrolithiasis, er blevet veldefinerede. Hyppigheden af ​​disse monogene mutationer og deres tilstedeværelse som prædisponerende sygdomsfaktorer er imidlertid dårligt forstået i den idiopatiske stendannende population.

Vi har for nylig identificeret, at heterozygote mutationer af HOGA1, et gen, der er forbundet med begyndelsen af ​​primær hyperoxularia Type III, også er til stede i den idiopatiske stendannende population og fraværende i matchede kontroller. Disse resultater tyder på, at tilstedeværelsen af ​​disse mutationer kan være tegn på en øget risiko for dannelse af nyresten hos disse patienter. Vi foreslår derfor at; Mål 1: Validere og udvide vores tidligere undersøgelser for at definere, at genetiske variationer af HOGA1 er en disponerende faktor for idiopatisk calcium-oxalat stendannelse, og Mål 2: Mutationsanalyse af gener involveret i nyresten til bestemmelse af genetik af risiko. Disse kliniske undersøgelser vil identificere hyppigheden af ​​kendte genetiske varianter forbundet med monogene former for nefrolithiasis i idiopatiske stendannende populationer og associere deres tilstedeværelse med øget risiko. Patientgenomisk DNA, blod, kliniske data og risikodata er tilgængelige fra Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry. Genomisk DNA og RNA vil blive vurderet for mutationer inden for HOGA1 og deres betydning som prædisponerende faktorer for sygdom vurderet gennem statistisk analyse og sammenlignet med miljøfaktorer for risiko. Evalueringer vil også blive foretaget i kontrolpatientprøver, der identificerer, at disse mutationer er specifikke for risikoen for idiopatisk nyrestendannelse. Desuden vil genetiske varianter inden for AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 og APRT blive analyseret for hyppighed hos patienter med idiopatisk nefrolithiasis og kontrollere patientpopulationer for at bestemme deres rolle som prædiktive genetiske markører for risiko for idiopatisk sygdom.

Denne foreslåede undersøgelse har potentialet til at identificere genetiske varianter, der er prædisponerende faktorer for idiopatisk nyrestendannelse og er forudsigelige for sygdomsrisiko. Disse undersøgelser har relevans for personaliserede behandlingsregimer til sygdomsintervention og målrettet forebyggelse af tilbagefald. Endvidere kan den opnåede viden vedrørende genetiske varianter i idiopatiske stendannere føre til oprettelse af genetiske tests til tidlig diagnose af de patienter med højere risiko for idiopatisk nefrolithiasis.

Ni hundrede idiopatiske nyrestensdannere og 900 ikke-nyrestensdannende kontroller vil blive undersøgt med henblik på evaluering af HOGA1 genetiske varianter. Vi foreslår at bruge patientressourcerne fra Nyrestenregistret og kontrolprøver fra Mayo Clinic BioBank i Florida. Kort sagt, for nyrestenregistret opfordres alle sager, der viser sig med nyresten, til at tilmelde sig registeret. Tilmeldte patienter kontaktes for dataabstraktion, udfyldelse af risikofaktorspørgeskemaer, indsamling af bioprøver (blod og DNA) og langtidsopfølgning. På nuværende tidspunkt har vi over 1500 fænotypisk velkarakteriserede patienter indskrevet i registret med cirka 500 nye patientindskrivninger hvert år. Til disse undersøgelser vil vi kun bruge prøver og patienthistorier fra idiopatiske calciumoxalatstendannere og kontroller. PI'en for denne applikation overvåger driften af ​​dette register. Kontroller vil blive udvalgt fra patienter, der har givet samtykke til genomiske DNA-prøver til Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Disse kontroller er defineret som patienter, der har en negativ personlig historie med symptomatisk urolithiasis og ingen familiehistorie med nyrestendannelse. Dr. Parker fører tilsyn med driften af ​​Mayo Clinic BioBank i Florida. Patientjournaler og oplysninger vil kun være tilgængelige for PI, co-investigator og biostatistiker, der er nævnt på dette forslag. Fænotypisk analyse: Fænotypedata vil blive udtrukket fra patientens lægejournaler. Alle patienter giver informeret samtykke til DNA-test og journalgennemgang under forskningsprotokoller godkendt af Mayo Clinic Institutional Review Board. Risikofaktordataindsamling: Et selvadministreret spørgeskema udleveres til hver patient ved deres første besøg af lægen, som findes i tillægget. De patienter, der har givet samtykke til at blive optaget i nyrestenregistret og givet samtykke til at blive inkluderet i denne undersøgelse, vil være vores casestudiegruppe. Spørgeskemaet anmoder patienterne om at give oplysninger vedrørende familiehistorie, livsstil og miljømæssige risikofaktorer for dannelse af nyresten. Alle spørgeskemaer gennemgås af undersøgelsens koordinator for fuldstændighed og nøjagtighed af besvarelser.