특발성 요로결석증에 대한 유전자 변이의 기여도를 평가하기 위한 파일럿 연구

신결석증은 지난 30년 동안 유병률이 증가하면서 미국에서 10명 중 약 1명에서 발생합니다(참조: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). 재발은 흔합니다. 이러한 환자의 50% 이상에서 발생하며, 이들 중 다수는 외과적 개입이 필요합니다. 연간 약 50억~60억 달러가 신장 결석 치료에 사용됩니다. 신장 결석의 증상으로는 옆구리 통증, 혈뇨, 메스꺼움 및 구토가 있습니다. 상당한 이환율 및 비용과 관련된 급성 발작 외에도 최근 보고에 따르면 신장 결석 형성과 고혈압, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 및 심근 경색 발병 위험 증가 사이의 연관성이 확인되었습니다. 따라서 신장 결석증은 사회경제적 영향을 미칠 뿐만 아니라 더 광범위한 공중 보건에 영향을 미칩니다. 유전적 및 환경적 위험 요인은 둘 다 신결석증과 관련이 있으며 신장 결석을 나타내는 환자의 약 40%가 결석 형성자이기도 한 친척이 적어도 한 명 있습니다. 신결석증의 단일유전자 형태를 유발하는 유전적 변이는 잘 정의되어 있습니다. 그러나 이러한 단일 유전자 돌연변이의 빈도와 질병의 소인 인자로서의 존재는 특발성 결석 형성 인구 내에서 잘 이해되지 않습니다.

우리는 최근 HOGA1의 heterozygous 돌연변이, 일차 hyperoxularia Type III의 발병과 관련된 유전자가 특발성 결석 형성 인구 내에 존재하고 일치하는 대조군에는 없다는 것을 확인했습니다. 이러한 발견은 이러한 돌연변이의 존재가 이러한 환자 내에서 신장 결석 형성에 대한 증가된 위험을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 따라서 우리는 다음을 제안합니다. 목표 1: HOGA1의 유전적 변이가 특발성 칼슘-옥살레이트 결석 형성의 소인 요인임을 정의하기 위해 이전 연구를 검증하고 확장합니다. 목표 2: 위험 유전학 결정을 위한 신장 결석 형성과 관련된 유전자의 돌연변이 분석. 이러한 임상 연구는 특발성 결석 형성 집단 내에서 단일유전자 형태의 신결석증과 관련된 알려진 유전적 변이의 빈도를 식별하고 이들의 존재를 고조된 위험과 연관시킬 것입니다. 환자 게놈 DNA, 혈액, 임상 데이터 및 위험 데이터는 Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry에서 사용할 수 있습니다. 게놈 DNA 및 RNA는 HOGA1 내의 돌연변이 및 통계적 분석을 통해 평가된 질병의 소인 인자로서의 중요성을 평가하고 위험에 대한 환경 요인과 비교합니다. 평가는 대조군 환자 샘플에서도 수행되어 이러한 돌연변이가 특발성 신장 결석 형성 위험에 특이적인지 확인합니다. 또한 AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 및 APRT 내의 유전적 변이는 특발성 신결석증 환자의 빈도에 대해 분석되고 환자 집단을 제어하여 특발성 질병 위험에 대한 예측 유전 마커로서의 역할을 결정합니다.

이 제안된 연구는 특발성 신장 결석 형성의 소인이 되고 질병 위험을 예측하는 유전적 변이를 식별할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이러한 연구는 질병 개입 및 재발의 표적 예방을 위한 맞춤형 치료 요법과 관련이 있습니다. 또한, 특발성 결석 형성제의 유전적 변이와 관련하여 얻은 지식은 특발성 신결석증의 위험이 높은 환자의 조기 진단을 위한 유전자 검사를 생성할 수 있습니다.

900개의 특발성 신장 결석 형성자 및 900개의 비신장 결석 형성 대조군이 HOGA1 유전자 변이체의 평가를 위해 검사될 것입니다. 우리는 Kidney Stone Registry에서 제공하는 환자 리소스와 플로리다에 있는 Mayo Clinic BioBank의 대조 샘플을 사용할 것을 제안합니다. 간단히 말해서 신장 결석 등록의 경우 신장 결석이 있는 모든 사례를 등록에 초대합니다. 데이터 추상화, 위험 인자 설문지 작성, 생물 표본 수집(혈액 및 DNA) 및 장기 추적 조사를 위해 등록된 환자에게 접근합니다. 현재 우리는 매년 약 500명의 새로운 환자 등록과 함께 레지스트리에 등록된 1500명 이상의 표현형이 잘 특징화된 환자를 보유하고 있습니다. 이러한 연구를 위해 우리는 특발성 옥살산칼슘 결석 형성제 및 대조군의 샘플과 환자 병력만을 활용할 것입니다. 이 응용 프로그램의 PI는 이 레지스트리의 실행을 감독합니다. 대조군은 게놈 DNA 샘플을 Mayo Clinic Biobank(http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/)에 동의한 환자 중에서 선택됩니다. 이러한 대조군은 증상이 있는 요로 결석증의 부정적인 개인 병력이 있고 신장 결석 형성의 가족력이 없는 환자로 정의됩니다. Parker 박사는 플로리다의 Mayo Clinic BioBank 운영을 감독합니다. 환자 기록 및 정보는 이 제안서에 이름이 지정된 PI, 공동 조사자 및 생물 통계학자만 사용할 수 있습니다. 표현형 분석: 표현형 데이터는 환자의 의료 기록에서 추출됩니다. 모든 환자는 Mayo Clinic Institutional Review Board에서 승인한 연구 프로토콜에 따라 DNA 테스트 및 기록 검토에 대한 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 위험 요인 데이터 수집: 의사가 처음 방문할 때 각 환자에게 자가 관리 설문지가 제공되며 부록에 제공됩니다. Kidney Stone Registry 등록에 동의하고 이 연구에 포함되는 데 동의한 환자가 사례 연구 그룹이 됩니다. 설문지는 환자에게 가족력, 생활 방식 및 신장 결석 형성에 대한 환경적 위험 요소에 관한 정보를 제공하도록 요청합니다. 모든 설문지는 답변의 완전성과 정확성을 위해 연구 코디네이터가 검토합니다.