Pilotstudie for å evaluere bidraget av genvarianter til idiopatisk urolithiasis

Nephrolithiasis forekommer hos omtrent 1 av 10 individer i USA med økende prevalens notert i løpet av de siste tre tiårene (ref: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Practice 35 (2008) 369-391). Residiv er vanlig - forekommer hos mer enn 50 % av disse pasientene, hvorav mange krever kirurgisk inngrep. Anslagsvis 5-6 milliarder dollar i året brukes på behandling av nyrestein. Symptomer på nyrestein inkluderer flankesmerter, blod i urinen og kvalme og oppkast. Utover akutte angrep assosiert med betydelig sykelighet og kostnader, har nyere rapporter identifisert en sammenheng mellom dannelse av nyrestein og økt risiko for utvikling av hypertensjon, kronisk nyresykdom, nyresykdom i sluttstadiet og hjerteinfarkt. Derfor påvirker nefrolithiasis ikke bare sosioøkonomien, men har også bredere folkehelseimplikasjoner. Genetiske og miljømessige risikofaktorer har begge vært knyttet til nefrolithiasis, med omtrent 40 % av pasientene med nyrestein som har minst én slektning som også er en steindanner. Genetiske varianter som er årsak til monogene former for nefrolithiasis er godt definert. Imidlertid er frekvensen av disse monogene mutasjonene og deres tilstedeværelse som disponerende faktorer for sykdom dårlig forstått i den idiopatiske steindannende befolkningen.

Vi har nylig identifisert at heterozygote mutasjoner av HOGA1, et gen som er assosiert med utbruddet av primær hyperoxularia Type III, også er tilstede i den idiopatiske steindannende populasjonen og fraværende i matchede kontroller. Disse funnene tyder på at tilstedeværelsen av disse mutasjonene kan være en indikasjon på økt risiko for dannelse av nyrestein hos disse pasientene. Vi foreslår derfor å; Mål 1: Validere og utvide våre tidligere studier for å definere at genetiske variasjoner av HOGA1 er en disponerende faktor for idiopatisk kalsium-oksalat steindannelse, og Mål 2: Mutasjonsanalyse av gener involvert i nyresteinsdannelse for å bestemme genetikk av risiko. Disse kliniske studiene vil identifisere frekvensen av kjente genetiske varianter assosiert med monogene former for nefrolithiasis i idiopatiske steindannende populasjoner og assosiere deres tilstedeværelse med økt risiko. Pasientgenomisk DNA, blod, kliniske data og risikodata er tilgjengelig fra Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry. Genomisk DNA og RNA vil bli vurdert for mutasjoner innenfor HOGA1 og deres betydning som predisponerende faktorer for sykdom evaluert gjennom statistisk analyse og sammenlignet med miljøfaktorer for risiko. Evalueringer vil også bli foretatt i kontrollpasientprøver, som identifiserer at disse mutasjonene er spesifikke for risikoen for dannelse av idiopatisk nyrestein. Videre vil genetiske varianter innen AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 og APRT analyseres for frekvens hos pasienter med idiopatisk nefrolithiasis og kontrollere pasientpopulasjoner for å bestemme deres rolle som prediktive genetiske markører for idiopatisk sykdomsrisiko.

Denne foreslåtte studien har potensial til å identifisere genetiske varianter som er predisponerende faktorer for idiopatisk nyresteindannelse og er prediktive for sykdomsrisiko. Disse studiene har relevans for personlig tilpassede behandlingsregimer for sykdomsintervensjon og målrettet forebygging av tilbakefall. Videre kan kunnskapen som er oppnådd knyttet til genetiske varianter i idiopatiske steindannere føre til opprettelse av genetiske tester for tidlig diagnose av de pasientene med høyere risiko for idiopatisk nefrolithiasis.

Ni hundre idiopatiske nyresteindannere og 900 ikke-nyresteindannende kontroller vil bli undersøkt for evaluering av HOGA1 genetiske varianter. Vi foreslår å bruke pasientressursene levert av nyresteinsregisteret og kontrollprøver fra Mayo Clinic BioBank i Florida. Kort fortalt, for nyresteinregisteret, inviteres alle tilfeller med nyrestein til å registrere seg i registeret. Registrerte pasienter blir kontaktet for dataabstraksjon, utfylling av risikofaktorspørreskjema, innsamling av bioprøver (blod og DNA) og langtidsoppfølging. På dette tidspunktet har vi over 1500 fenotypisk godt karakteriserte pasienter registrert i registeret med ca. 500 nye pasientregistreringer hvert år. For disse studiene vil vi kun bruke prøver og pasienthistorier fra idiopatiske kalsiumoksalatsteindannere og kontroller. PI-en til denne applikasjonen overvåker driften av dette registeret. Kontroller vil bli valgt fra pasienter som har samtykket til genomiske DNA-prøver til Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Disse kontrollene er definert som pasienter som har en negativ personlig historie med symptomatisk urolithiasis og ingen familiehistorie med dannelse av nyrestein. Dr. Parker fører tilsyn med driften av Mayo Clinic BioBank i Florida. Pasientjournaler og informasjon vil kun være tilgjengelig for PI, medetterforsker og biostatistiker som er navngitt på dette forslaget. Fenotypisk analyse: Fenotypedata vil bli trukket ut fra pasientens medisinske journaler. Alle pasienter gir informert samtykke til DNA-testing og journalgjennomgang under forskningsprotokoller godkjent av Mayo Clinic Institutional Review Board. Innsamling av risikofaktordata: Et selvadministrert spørreskjema gis til hver pasient ved første besøk av legen, og er gitt i vedlegget. De pasientene som har samtykket til å bli registrert i nyresteinsregisteret og samtykket til å bli inkludert i denne studien, vil være vår casestudiegruppe. Spørreskjemaet ber pasientene om å gi informasjon om familiehistorie, livsstil og miljørisikofaktorer for dannelse av nyrestein. Alle spørreskjemaer gjennomgås av studiekoordinatoren for fullstendighet og nøyaktighet av svar.